Ранолазин. Влияние на гликированный гемоглобин
Назначение антиангинального препарата ранолазина (Ранекса) пациентам с сахарным диабетом 2 типа достоверно снижает уровни гликированного гемоглобина как в виде монотерапии, так и в комбинации с сульфаниламидным сахароснижающим препаратом глимепиридом. Напротив, при добавлении ранолазина к метформину он не оказывал никакого эффекта на уровни HbA1c. Рандомизированное исследование, в котором были получены эти данные, было представлено на проходившей 5-9 июня в Бостоне (США) 75-й научной конференции Американской диабетологической ассоциации (ADA).
Ранолазин был зарегистрирован в США в качестве антиангинального препарата в 2006г. Впоследствии ретроспективное изучение материалов исследований, которые были проведены с ним у пациентов со стенокардией, навело на мысль о том, что его эффективность в подгруппе пациентов с диабетом может быть связана не только с собственно антиангинальным действием, но и со способностью снижать уровни HbA1c. В 2013г. было опубликовано исследование «Изучение ранолазина при диабете 2 типа у пациентов с хронической стабильной стенокардией» (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina, TERISA), которое показало способность препарата уменьшать число приступов стенокардии и снижать потребность в сублингвальном нитроглицерине у пациентов с диабетом, которые уже получали один или два антиангинальных препарата. Это исследование стало первым проспективным международным рандомизированным контролируемым исследованием, которое было специально направлено на изучение стенокардии именно у пациентов с диабетом. Одной из его находок стала большая выраженность полезного действия ранолазина у пациентов с более высокими уровнями гликированного гемоглобина по сравнению с более низкими.
Исходя из этой информации было спланировано новое исследование 3 фазы, которое было нацелено на изучение безопасности и эффективности ранолазина при его назначении с целью контроля гликемии. В него включались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и исходным уровнем HbA1c в диапазоне 7-10%. В первой группе данного исследования, насчитывавшей 465 пациентов, ранолазин изучался в виде монотерапии. Доза ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки обеспечила через 24 недели в сравнении с плацебо снижение HbA1c на 0,56% от исходного. Уровни гликемии натощак в группе ранолазина также достоверно улучшились. На момент начала 12 недели в ветви монотерапии число пациентов, которые достигли уровня гликированного гемоглобина менее 7%, возросло примерно на 50%. В отношении механизма сахароснижающего действия ранолазина следует отметить, что в этой группе параллельно наблюдалось достоверное уменьшение уровней глюкагона натощак и через 3 часа после еды.
Во второй ветви исследования пациенты получали в течение вводной фазы глимепирид в дозе 4мг. После этого 215 пациентов были рандомизированы в группу ранолазина, который назначался совместно с сульфаниламидным препаратом в дозе 1000 мг два раза в сутки, а 216 пациентов составили группу глимепирида плюс плацебо. Как и в случае с монотерапией, присоединение ранолазина через 24 недели уменьшило уровни HbA1c на 0,5% по сравнению с плацебо, а также обеспечило снижение уровней гликемии натощак. Уровни HbA1c менее 7% был достигнут у почти в два раза большего числа пациентов в группе глимепирида/ранолазина по сравнению с группой только глимепирида.
Что касается возможных проблем с безопасностью, наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне ранолазина бьли тошнота, головная боль, головокружение и запоры. Также у четырех пациентов, которые получали монотерапию, на фоне препарата отмечалась гипогликемия. Тяжелой гипогликемии, тем не менее, не наблюдалось, и в целом препарат хорошо переносился.
В третьей ветви исследования пациенты получали в течение вводной фазы метформин в дозе 1000мг два раза в сутки. После рандомизации, если они попадали в группу ранолазина, доза метформина уменьшалась до 500мг два раза в сутки, а рандомизированные в группу плацебо пациенты продолжали получать 1000мг дозу метформина. Это было связано с наличием лекарственного взаимодействия между метформином и ранолазином: последний уменьшает почечный клиренс метформина. Доза 500мг была выбрана таким образом, чтобы пациенты в этой группе имели к завершению исследования такие же концентрации метформина в сыворотке, как и у тех, кто получал плацебо к ранолазину. По мнению авторов исследования, именно со снижением дозы метформина и был связан тот факт, что в комбинации с метформином ранолазин не оказывал влияния на уровень гликированного гемоглобина.
Следует иметь в виду, что, если ранолазин будет в дальнейшем разрабатываться в качестве сахароснижающего препарата, то перед его производителем встанет серьезная задача по демонстрации Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) безопасности препарата. В декабре 2008г. Управлением были приняты новые рекомендации, которые предполагают необходимость проведения при регистрации новых сахароснижающих препаратов специальных достаточно крупных исследований для демонстрации сердечно-сосудистой безопасности. Подобные исследования требуют значительных вложений, и, чтобы пойти на это, производитель должен быть совершенно уверен в рыночных перспективах препарата.
.
