Реклама
Реклама
Реклама

Новые перспективы лечения рассеянного склероза: результаты исследований окрелизумаба

Результаты сразу трех исследований 3 фазы с новым анти-B-клеточным антителом окрелизумабом (производитель Genentech) для лечения рассеянного склероза (РС) стали одним из главных событий на проходившем 7-10 октября 2015г. в Барселоне (Испания) ежегодном Конгрессе Европейского комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) 2015. Исследования OPERA I и II проводились с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС, а исследование ORATORIO было посвящено первично-прогрессирующему РС. 

Два исследования OPERA позволяют предположить, что окрелизумаб может быть высокоэффективным препаратом для лечения рецидивирующе-ремиттирующего РС и при этом он не имеет тех серьезных нежелательных явлений, которые характерны для других, столь же эффективных препаратов, а исследование ORATORIO стало первым исследованием 3 фазы, в котором было показано замедление инвалидизации при первично-прогрессирующем РС. 


Согласно мнениям комментаторов, новый препарат может в значительной мере изменить правила игры в этой области. При рецидивирующе-ремиттирующем РС окрелизумаб обеспечивает достоверное уменьшение частоты рецидивов и значительное подавление воспаления при очень хорошей безопасности, а результаты, полученные при первично-прогрессирующем РС, должны стать основой для новых исследований в этой области. Впечатляющие результаты исследований OPERA в области эффективности и безопасности могут поменять всю парадигму лечения рецидивирующе-ремиттирующего РС, поскольку предполагают, что этот препарат может быть назначен уже на очень ранних этапах течения заболевания.

Итак, исследования OPERA I и II представляли собой два идентичных проекта. В каждом из этих исследований были случайным образом рандомизированы 828 пациентов с активным рецидивирующе-ремиттирующим РС, которые были распределены в группы окрелизумаба, вводившегося в дозе 600 мг с помощью внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первая доза вводилась в виде двух инфузий по 300 мг с интервалом 15 дней) в течение 2 лет, или интерферона β-1a в дозе 44 мкг подкожно три раза в неделю.

Первичной конечной точкой была частота рецидивов через 96 недель в пересчете на год – окрелизумаб обеспечил ее снижение на 46%-47%.

Таблица 1. Частота рецидивов через 96 недель в пересчете на год

Исследование

Интерферон β-1a

Окрелизумаб

Снижение (%)

Значение P

OPERA I

0,292

0,156

46

<0,0001

OPERA II

0,290

0,155

47

<0,0001


Оба исследования также продемонстрировали 40% уменьшение прогрессирования подтвержденной инвалидизации через 12 недель и 24 недели и уменьшение на 94%-95% числа контрастируемых гадолинием очагов по данным МРТ.

Таблица 2. T1 Контрастируемые гадолинием очаги

Исследование

Интерферон β-1a

Окрелизумаб

Снижение (%)

Значение P

OPERA I

0,286

0,016

94

<0,0001

OPERA II

0,416

0,021

95

<0,0001


На фоне окрелизумаб по сравнению с интерфероном произошло уменьшение потери объема мозга на 23,8%, а число пациентов с отсутствием признаков активности заболевания увеличилось с 25% на интерфероне β-1a до 47% на фоне окрелизумаба.

Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции, связанные с инфузией, которые имели место у 28% пациентов, которые получали окрелизумаб. Одиннадцать пациентов (1,3%) прекратили свое участие в исследовании из-за реакции на инфузию во время введения первой дозы. Частота серьезных нежелательных явлений в группах окрелизумаба и интерферона не различалась, при этом не было зарегистрировано случаев оппортунистических инфекций или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Что касается результатов при первично-прогредиентном РС, в исследование ORATORIO были включены 732 пациента с этой формой РС, у которых имелось повышение индекса IgG в цереброспинальной жидкости или одна или несколько олигоклональных групп. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы окрелизумаба (600 мг в виде внутривенной инфузии каждые 24 недели) или плацебо. Для минимизации нежелательных эффектов все пациенты получали метилпреднизолон перед каждой инфузией. Каждый пациент в течение в общей сложности 120 недель получил не менее пяти доз. Средний возраст пациентов составил 44 года, примерно половина участников были мужчинами, в среднем с момента диагноза прошло 3,3 года.

Первичной конечной точкой было прогрессирование клинической инвализидации (по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации), сохраняющееся в течение не менее 12 недель, и в группе окрелизумаба этот показатель снизился на 24% (P = 0,0321). Стойкое прогрессирование инвалидизации через 24 недели (вторичная конечная точка) уменьшилась на 25% (P=0,0365).

Таблица 3. Исследование ORATORIO: Прочие вторичные конечные точки через 120 недель

Показатель

Плацебо

Окрелизумаб

Значение Р

Изменение времени, которое нужно, чтобы пройти 25 футов, по сравнению с исходным (%)

55

39

0,04

Изменение объема очагов в режиме T2 по сравнению с исходным (%)

7,4

–3,4

<0,0001

Скорость потери объема мозга (по сравнению с исходным)

–1,1

–0,9

0,02


Как и в исследованиях OPERA, окрелизумаб достаточно хорошо переносился. Основными нежелательными эффектами были реакции на инфузию, которые стали причиной отмены препарата лишь у одного пациента. В целом, нежелательные эффекты, в том числе и инфекции, были аналогичны тем, которые наблюдались в группе плацебо. Умерли 0,4% пациентов на плацебо и 0,8% получавших окрелизумаб; злокачественные новообразования развились, соответственно, у 0,85% и 2,3% участников. Полный анализ данных по безопасности, в том числе и предусматривающий анализ заболеваемости злокачественными опухолями, которая оказалась несбалансированной, еще продолжается.

Один из исследователей ORATORIO, д-р Джерри Волински из Техасского университета, пояснил, что успех этого исследования отчасти основывается на результатах более ранних работ в области первичноз-прогрессирующего РС. В других исследованиях были обнаружены признаки наличия эффекта в определенных подгруппах – например, у пациентов с олигоклональными группами (сигнальными иммуноглобулинами в цереброспинальной жидкости) и у тех, кто был моложе на момент установления диагноза. Это и послужило основанием того, что в ORATORIO все пациенты должны были иметь олигоклональные группы и находиться на ранних сроках после постановки диагноза. Так что, с одно стороны, в исследовании участвовала обогащенная популяция, а с другой – видимо, значение имеют также принципиальные отличия механизма действия окрелизумаба от тех препаратов, которые тестировались ранее.

Многие комментаторы отметили, что, поскольку исследование ORATORIO стало первым положительным исследованием при первично-прогредиентном РС, важно дождаться завершения анализа его материалов, в том числе и в подгруппах, чтобы точнее понять механизмы реализации его эффекта и определить дальнейшие направления научного поиска в этой области.

Также в рамках обсуждения было отмечено, что, если считать пациентов с ревматоидным артритом (изучение окрелизумаба началось с этого показания), в настоящее время опыт применения этого препарата насчитывает в общей сложности 11 000 пациенто-лет, и этот опыт свидетельствует о высокой безопасности препарата. Правда, в исследованиях при ревматоидном артрите отмечалось увеличение частоты оппортунистических инфекций, но их не наблюдалось на фоне более низких доз, которые тестировались у пациентов с РС.

Вероятно, благоприятный профиль безопасности препарата основан на том факте, что препарат оказывает достаточно ограниченное вмешательство в работу иммунной системы, поскольку его действие направлено исключительно на циркулирующие B-клетки, которые экспрессируют антиген CD20. Он не влияет на В-лимфоциты в селезенке и лимфатических узлах, а также не истощает пул стволовых клеток, так что популяция В-клеток может восстанавливаться. Более того, он не оказывает влияния на большинство В-клеток в организме, так что у пациентов не нарушается антительный ответ и не формируется иммуносупрессия. Впрочем, нельзя сбрасывать со счетов вероятность того, что при более длительном применении и более широком распространении препарата будут выявлены какие-то более редкие осложнения, как это, например, произошло с другим эффективным при РС моноклональным антителом натализумабом, который, как выяснилось, может вызывать ПМЛ.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 17.11.2015 ПРОСМОТРЕЛИ: 3155
Реклама
Реклама
Реклама