Реклама
Реклама
Реклама

10-летние результаты исследования ProtecT: как лечить рак простаты

14 сентября 2016г. в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы 10-летние результаты крупного рандомизированного исследования ProtecT, которое представляет собой первое в истории прямое сравнительное исследование трех основных подходов – лучевой терапии, хирургического лечения и активного наблюдения – у мужчин с локализованными формами рака простаты.  Оказалось, что в трех группах не было достоверных различий по выживаемости пациентов, однако простатэктомия и лучевая терапия были сопряжены с достоверно более низкой частотой прогрессирования заболевания и метастазирования. Говоря иными словами, исследование показало, что хотя радикальное лечение эффективно снижает частоту прогрессирования и метастазирования опухоли, это не сказывается на выживаемости. Правда, следует отметить, что частота первичной конечной точки, то есть, смертности от рака простаты в течение периода наблюдения, медиана длительности которого составляла 10 лет, была ниже, чем ожидалось (порядка 1% во всех трех группах). Одновременно с этими данными по эффективности для этих трех групп были опубликованы результаты в отношении частоты нежелательных явлений, регистрировавшихся по сообщениям пациентов, и ожидается, что эта информация будет иметь большое значение при совместном принятии решения врачом и пациентом. Проведение данного исследования было спонсировано Национальным институтом медицинских исследований Великобритании.

Важно отметить также, что с момента начала этого исследования активное наблюдение стало все более и более популярной тактикой ведения мужчин с ранними стадиями рака простаты, так что возможно, что это исследование, которое подтверждает оправданность такого выбора, и не приведет к значительным изменениям принятой практики. Тем не менее, исследование ProtecT, несомненно, увеличивает нашу осведомленность о риске осложнений при лечении рака простаты, например, нарушения сексуальных функций и недержания мочи после радикальной простатэктомии или ректальных кровотечений после лучевой терапии.

В основу популяции исследования «Обследование простаты на предмет рака и лечение» (The Prostate Testing for Cancer and Treatment, ProtecT) легли 82 429 мужчин в возрасте от 50 до 69 лет, которым в период с 1999 по 2009гг.  был выполнен анализ на простатический специфический антиген (ПСА). Из них у 2664 человек были диагностированы ранние стадии рака простаты, в том числе относящиеся к категориям низкого и промежуточного риска по классификации D'Amico. В конечном итоге в исследование было включено 1643 человека, которые были рандомизированы на группы активного наблюдения (n = 545), хирургического лечения (n = 553) или лучевой терапии в сочетании с гормональной терапией (n = 545). В частности, в группе лучевой терапии пациенты получали неоадьювантную андроген-депривационную терапию в течение 3-6 месяцев и затем трехмерную конформную лучевую терапию (суммарная доза 74 Гр, разделенные на 37 сеансов), после чего у них регулярно контролировался ПСА. При его повышении на 2,0 нг/мл выше минимального уровня с ними обсуждали возможные варианты дальнейшего лечения. В группе хирургического лечения ПСА контролировался каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, затем раз в полгода в течение третьего года, и затем ежегодно.


Смертность от рака простаты и частота его метастазирования


Конечная точка

Пациенты (n)

Частота событий на 1000 человеко-лет

Значение P для общего сравнения

Смертность от рака простаты

 

 

 

  Активное наблюдение

8

1,5

0,48

  Операция

5

0,9

  Лучевая терапия

4

0,7

Метастазирование

  Активное наблюдение

33

6,3

0,004

  Операция

13

2,4

  Лучевая терапия

16

3,0



Общая смертность в этих трех группах также достоверно не различались (в общей сложности в течение наблюдения наступило 169 смертей; P = 0,87).

Авторы обращают внимание, что из в общей сложности 17 умерших от рака простаты пациентов некоторые исходно были классифицированы как имеющие низкий риск, то есть, существующая в настоящее время система стратификации риска несовершенна нуждается в дальнейшей доработке.

В то же время, следует иметь в виду, что с момента разработки протокола исследования ProtecT применяемые на практике программы активного наблюдения претерпели значительную эволюцию, и тот протокол мониторинга пациентов, который использовался группе консервативного подхода сейчас уже нигде не применяется. Так, в исследовании ProtecT не предполагалось регулярного планового выполнения биопсии предстательной железы, хотя биопсия могла повторяться при обследовании в связи с прогрессированием. Напротив, современные программы активного наблюдения обязательно включают наряду с серийным определением ПСА и пальцевым исследованием рутинный контроль биопсии. Например, согласно внутренним стандартам медицинского центра Джона Хопкинса, пациентам с раком простаты из категорий очень низкого и низкого риска определение ПСА и осмотр проводятся каждые 6 месяцев, а биопсия – один раз в год. После принятия этого стандарта в 1995 г. в программу активного наблюдения были включены 1300 пациентов, из которых от рака простаты умерло только двое. То есть, по этим данным 15-летняя выживаемость при раке простаты составила 99,9%, а выживаемость без метастазирования – 99,4%. То есть, при использовании более современных протоколов риск развития инкурабельного заболевания у пациентов с исходно низким риском очень невелик. 

В то же время, в сопровождающей публикацию исследования ProtecT редакционной статье указывается на тот факт, что у участников из групп радикальной простатэктомии и лучевой терапии все же наблюдалась тенденция к снижению смертности от рака простаты по сравнению с активным наблюдением, особенно у мужчин старше 65 лет. Не исключено, что при более длительном наблюдении эта тенденция достигнет статистической значимости, при этом мы уже сейчас знаем, что активный мониторинг увеличивает частоту метастатического поражения. Авторы редакционной статьи напоминают, что увеличение частоты метастазирования влечет за собой также рост числа пациентов с нежелательными явлениями вследствие подключения других подходов (самое меньшее, что ждет пациента в такой ситуации – пожизненная интемиттирующая андроген-депривационная терапия, которая имеет целый ряд негативных последствий).
При этом в редакционной статье говорится о том, что частота нежелательных эффектов хирургической операции и лучевой терапии в данном исследовании соответствовала раннее полученным данным. С учетом того, что частота метастазирования и смертности после простатэктомии и после лучевой терапии была одинаковой, видимо, выбор между ними должен основываться на предпочтениях пациента с точки зрения того, какие нежелательные явления кажутся ему в большей степени приемлемыми. По мнению авторов редакционной статьи, у тех мужчин, которые желают избежать и метастазирования, и каких-либо нежелательных эффектов, вариант с активным мониторингом ПСА имеет право на существование только в том случае, если ожидаемая продолжительность жизни пациента менее медианы длительности наблюдения в данном исследовании, то есть, 10 лет. Еще один аспект, на который стоит обратить внимание – почти достигшее достоверности взаимодействие между возрастом и смертностью от рака простаты. Если это взаимодействие действительно существует, то у мужчин в возрасте 65 лет и старше, возможно, вероятность смертности от рака при выборе наблюдательной тактики выше, чем при обоих вариантах лечения, и это аргумент в пользу активного лечения здоровых в остальных отношениях пациентов из этой возрастной категории. Наконец, следует осознавать, что даже в тех случаях, когда пациенты с метастатическим раком простаты умирают от какой-то другой причины (например, от инфаркта миокарда), то есть, когда факт метастазирования не сказывается на смертности, у них значительно страдает качество жизни из-за побочных эффектов долгосрочной андроген-депривационной терапии и повышен риск возникновения болей, например, вследствие патологических переломов костей.

Тем не менее, несмотря на критику выжидательного подхода со стороны редколлегии New England Journal of Medicine, авторы считают, что включение этой группы в исследование ProtecT было обоснованным. Они рассчитывали, что с помощью этого подхода удастся минимизировать избыточное лечение и, соответственно, распространенность побочных эффектов лечения. При этом в отличие от двух других опубликованных исследований, в которых выжидательная тактика сравнивалась с хирургией (исследования SPCG-4 и PIVOT), протокол исследования предусматривал возможность перехода к радикальному лечению лечения в случае прогрессирования. Так, в консервативной ветви исследования ProtecT, уровни ПСА контролировались каждые 3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6-12 месяцев. При повышении уровней ПСА на 50% и более относительно предшествующих 12 месяцев пациенту предлагались другие исследования, по результатам которых он мог совместно с лечащим врачом пересмотреть свое решение о наблюдении и перейти к радикальному лечению. Если ПСА достигал 10 нг/мл и более, пациенту рекомендовалась радиоизотопная сцинтиграфия костей. Такая тактика позволяла обнаружить изменение стадии или объема опухоли и перейти к радикальному лечению, пока новообразование все еще не распространялось за пределы простаты, то есть, оставалось курабельным. 

Следует также отметить, что активное наблюдение допускается и действующими в настоящее время рекомендациями Американского общества клинической онкологии. Это один из рекомендованных вариантов лечения для большинства пациентов с раком простаты низкого риска, правда, согласно этому документу в протокол наблюдения должно выходить повторное проведение биопсии – первый раз через 6-12 месяцев, затем каждые 2-5 лет (J Clin Oncol. 2016;34:2181-2190). Для пациентов из категории промежуточного риска такой подход более сомнителен, и в этих случаях, если пациент склоняется именно к этому варианту, его надо ставить в известность о более высоком риске метастазирования.

Те результаты ProtecT, которые оценивались по сообщениям самих пациентов, анализировались в рамках отдельного исследования. Для оценки нежелательных явлений и качества жизни использовались валидизированные опросники, охватывавшие четыре основных области – функционирование мочевыделительной системы, половую функцию, функционирование кишечника и связанное со здоровьем качество жизни. Опросники заполнялись исходно (то есть, на момент биопсии перед постановкой диагноза), потом через 6 и 12 месяцев после рандомизации, и затем ежегодно. Анализ данных был проведен за 6 лет наблюдения на основе популяции всех пациентов, которым было назначено лечение (intention-to-treat population). Частота заполнения опросников составляла порядка 85%.

Результаты показали, что простатэктомия оказывала наибольшее негативное воздействие на частоту недержания мочи через 6 месяцев; затем отмечалась некоторая степень восстановления, но все равно во всех временных точках это осложнение встречалось чаще всего именно после простатэктомии (P < 0,001 для каждого измерения). В результате через 6 лет примерно каждый пятый мужчина (17%) в группе хирургического лечения все еще был вынужден использовать специальные прокладки. Для сравнения: через 6 лет в группе активного наблюдения прокладки для пациентов с недержанием были нужны 8% участников, а после лучевой терапии – 4%. 

Что касается сексуальной функции, исходно 67% участников исследования сообщили о наличии достаточной для осуществления полового акта эрекции, однако через 6 месяцев доля пациентов с сохранной эрекцией уменьшилась до 52% в группе активного наблюдения, 22% в группе лучевой терапии и 12% в группе простатэктомии. После хирургического лечения эректильная функция была самой плохой во всех временных точках. Через 6 лет группы активного наблюдения и лучевой терапии практически не различались по числу пациентов с достаточной эрекцией (соответственно, 30% и 27%), однако после простатэктомии их доля составляла лишь 17%.

Лучевая терапия оказывала наиболее выраженное отрицательное воздействие на функционирование кишечника по сравнению с двумя другими группами через 6 месяцев, кроме того, некоторые кишечные симптомы появились в дальнейшем. 
Во время активного наблюдения мужчины не страдали от этих побочных эффектов, но половина участников этой группы впоследствии перешли на радикальное лечение, так что частота сексуальных затруднений и нарушений мочеиспускания со временем постепенно увеличивалась.

Показатели качества жизни в трех группах этого исследования были примерно одинаковыми, это касалось как связанного со здоровьем качества жизни в целом, так и специфических показателей качества жизни пациентов с раком простаты. Важно также, что во всех трех группах, в том числе и при активном наблюдении, не было различий по распространенности тревожности и депрессии.

Ценность этих результатов, помимо того, что они впервые оценивались в такой популяции пациентов с помощью валидизированных опросников, заключается в том, что их можно использовать для информирования пациентов при принятии решения о тактике в каждом конкретном случае.

Исследователи ProtecT сообщили, что они продолжат наблюдение за участниками на предмет появления различий между показателями выживаемости на более отдаленных этапах.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 25.10.2016 ПРОСМОТРЕЛИ: 1664
Реклама
Реклама
Реклама