Реклама
Реклама
Реклама

Ивабрадин (кораксан) и ИБС. Влияние на конечные точки

Известно, что высокая частота сердечных сокращений является маркером кардиоваскулярного риска как в общей популяции, так и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 

Препарат ивабрадин (в РФ продается под коммерческим названием кораксан) является ингибитором  I f токов в синоатриальном узле и уменьшает частоту сердечных сокращений без воздействия на уровень артериального давления или систолическую функцию левого желудочка. На недавно завершившемся ежегодном Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) в Барселоне были представлены результаты крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Исследование, изучающее преимущества If-ингибитора ивабрадина у пациентов с коронарной болезнью сердца с точки зрения заболеваемости и смертности (Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the I f Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease, SIGNIFY), которые были одновременно опубликованы в выпуске журнала New England Journal of Medicine от 31 августа 2014 г. 


В этом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах участвовали 1139 центров из 51 страны. Исследование было спланировано так, чтобы оценить эффект присоединения ивабрадина к стандартной терапии у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) без клинических признаков сердечной недостаточности. Участники должны были иметь синусовый ритм с частотой сердечных сокращений в покое 70 ударов в минуту и более и иметь хотя бы один значительный неблагоприятный прогностический фактор (стенокардия ≥II функционального класса по классификации Канадского кардиоваскулярного общества, признаки ишемии миокарда или госпитализация по поводу значительного коронарного события в течение предшествующего года) или два малых неблагоприятных прогностических фактора (сохранение, несмотря на гиполипидемическую терапию, низкого уровня холестерина ЛВП или высокого уровня холестерина ЛНП, сахарный диабет 1 или 2 типа, атеросклероз периферических артерий, курение или возраст ≥70 лет). Пациенты с фракцией выброса левого желудочка ≤40% или с нестабильным течением ИБС в исследование не включались. 

Пациенты распределялись в группы, которые должны были получать ивабрадин в дозе 7,5 мг два раза в сутки или плацебо (за исключением пациентов в возрасте ≥75 лет, у которых начальная доза ивабрадина составила 5,0 мг два раза в сутки). Помимо исследуемого препарата участники должны были получать стабильную оптимальную с точки зрения современных рекомендаций терапию, в том числе аспиринстатины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы. Дозировка бета-блокаторов могла титроваться по переносимости до начала вводной фазы исследования, а затем оставалась постоянной. Первичной конечной точкой исследования была комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин и нефатального инфаркта миокарда. Вторичные конечные точки включали в себя компоненты первичной конечной точки — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и нефатальный инфаркт миокарда — а также смертность от любой причины. Включение в исследование проводилось в период с октября 2009 г. по апрель 2012 г. 

В общей сложности в исследование SIGNIFY было рандомизировано 19 102 пациента, из которых 9550 был назначен ивабрадин, а 9552 были распределены в группу плацебо. Среди включенных больных примерно три четверти имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, у двух третей ранее были выполнены ЧКВ или АКШ, и 63,1% пациента имели в начале исследования «ограничивающую их активность» стенокардию. Среднее значение фракции выброса ЛЖ составило 56,4%. Доза ивабрадина могла титроваться до 10 мг два раза в сутки с целью достижения целевой частоты сердечных сокращений 55-60 ударов в минуту; средняя доза ивабрадина составила в результате 8,2 мг два раза в сутки. 83% популяции исследования получали бета-блокаторы.


По истечении трех месяцев исследования лечение ивабрадином ассоциировалось со средним снижением частоты сердечных сокращений на 10 ударов в минуту по сравнению с плацебо. В течение периода наблюдения, медиана продолжительности которого составила 27,8 месяцев, первичная конечная точка наступила у 6,8% пациентов, которые получали ивабрадин, и у 6,4% пациентов из группы плацебо (p=0,20). Достоверных различий по компонентам первичной конечной точки также не было. Отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки составило в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо 1,08 (95% доверительный интервал 0,96–1,20). Частота брадикардии была достоверно выше в группе ивабрадина (18,0%) по сравнению с группой плацебо (2,3%), p<0,001. Отмены исследуемого препарата также чаще встречались в группе ивабрадина (20,6% тех, кому был назначен ивабрадин, прекратили его прием) по сравнению с группой плацебо (где препарат отменили 14,5% участников) и, главным образом, были обусловлены брадикардией. 

При выделении подгруппы из 12 049 пациентов с исходной тяжестью стенокардии >2 функционального класса частота первичной конечной точки у этих больных составила 7,6% на фоне ивабрадина и 6,5% при приеме плацебо (ОР 1,18, 95% ДИ 1,03–1,35; для взаимодействия p=0,02). Для остальных категорий больных достоверных различий выявлено не было. Также не было обнаружено достоверных взаимодействий между исходами и частотой сердечных сокращений, ИМ или реваскуляризацией в анамнезе или применением бета-блокаторов. 

По мнению коллектива исследователей, поскольку основным эффектом ивабрадина является уменьшение частоты сердечных сокращений, полученные результаты наводят на мысль, что увеличенная частота сердечных сокращений у больных стабильной ишемической болезнью сердца без признаков сердечной недостаточности является только маркером риска, а не модифицируемым фактором, определяющим исходы заболевания.

Наиболее неожиданным результатом исследования SIGNIFY, по мнению многочисленных рецензентов, оказалось описанное выше достоверное ухудшение результатов на фоне ивабрадина в подгруппе пациентов со II и более функциональным классом стенокардии, которые составляли более половины всей популяции исследования. Несмотря на то, что средняя доза ивабрадина в исследовании превышала максимальную рекомендованную согласно принятой в странах Евросоюза инструкции (7,5 мг два раза в сутки), Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) объявило, что пересмотрит свое разрешение для ивабрадина. Пока же при лечении этой категории пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность и максимально использовать преимущества бета-блокаторов.

Источники.[1,2]
ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 16.09.2014 ПРОСМОТРЕЛИ: 1631
Реклама
Реклама
Реклама