Реклама
Реклама
Реклама

Новое в лечении сердечной недостаточности: препараты, связывающие калий

Нередкой проблемой при сердечной недостаточности (СН) является гиперкалиемия, которая может препятствовать назначению достаточных доз препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которые обладают доказанной способностью улучшать прогноз таких пациентов. К ним относятся такие классы препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и, в особенности, антагонисты альдостерона типа спиронолактона. 


На завершившейся недавно в Лас-Вегасе ежегодной научной конференции Американского общества специалистов по сердечной недостаточности (Heart Failure Society of America, HFSA) обсуждались результаты применения двух новых несистемных пероральных препаратов на полимерной основе, которые связывают калий в желудочно-кишечном тракте. Ожидается, что препараты такого типа смогут предотвращать или лечить гиперкалиемию у пациентов с СН, а также улучшить переносимость лекарств, которые воздействуют на РААС, и сделать возможным их назначение тем пациентам, которые или вообще не переносят препараты этих классов, или могут принимать их лишь в субоптимальных дозах. 

В рамках данной конференции были представлены результаты анализа подгрупп в рамках двух рандомизированных исследований, на основании которых можно предположить, что препараты этого типа могут снижать уровни калия (К) в сыворотке крови, не вызывая развитие гипокалиемии, и помогают поддерживать в нормальном диапазоне уровни калия у пациентов с сердечной недостаточностью, которые в соответствии с современными рекомендациями принимают препараты, подавляющие активность РААС. Также ожидается, что назначение подобных средств сможет уменьшить необходимость пищевых ограничений для пациентов с сердечной недостаточностью и, таким образом, улучшить их качество жизни.


В отношении первого из обсуждаемых препаратов, патиромера, представляющего собой ионообменный полимер, были представлены результаты анализа подгруппы пациентов с СН, которые участвовали в его основном исследовании III фазы клинических испытаний. В целом, в данном исследовании изучалась эффективность и безопасность патиромера у 243 пациентов с гиперкалиемией и хронической патологией почек, которые получали, по меньшей мере, один ингибирующий РААС препарат.

В первой фазе данного исследования, проводившейся в условиях простого ослепления, 102 пациента с сердечной недостаточностью и 141 человек без СН принимали патиромер в двух различных дозах, назначавшихся исходя из исходного уровня калия в сыворотке крови. В течение четырех недель наступило быстрое и устойчивое снижение уровня калия в сыворотке как у пациентов с СН [снижение на 1,06 мэкв/л, p<0,001], так и без нее [снижение на 0,98 мэкв/л, p<0,001]. По прошествии четырех недель у трех четвертей пациентов в обеих группах гиперкалиемии не отмечалось. Хотя бы одно нежелательное явление было зафиксировано соответственно у 41% и 51% пациентов, при этом наиболее часто среди них встречались запоры, которые отмечались у 11% пациентов в обеих группах и соответствовали легкой или умеренной степени. Гипокалиемия отмечалась в обеих группах у 3% участников.


Во второй фазе исследования 107 пациентов из первой фазы, которые на момент начала исследования имели уровень калия в сыворотке крови в диапазоне >5,5 мэкв/л и <6,5 мэкв/л, и к четвертой неделе снизили его до уровня 3,8 - <5,5 мэкв/л, а также, все еще принимали и патиромер, и препарат, подавляющий РААС, были рандомизированы на две группы. Первая из них должна была продолжать лечение по той же схеме (n=55), а вторая – перейти с патиромера на плацебо (n=52). В общей сложности эти две группы включали 49 больных с сердечной недостаточностью и 58 пациентов без сердечной недостаточности. Период наблюдения составил восемь недель.

Замена патиромера на плацебо привела к достоверному повышению уровня сывороточного калия по сравнению с продолжением приема данного полимера, которое наступало как у больных с сердечной недостаточностью, так и у лиц без нее. Также независимо от наличия СН, принимавшие патиромер препараты имели достоверно более низкую вероятность развития рецидива гиперкалиемии (которая в данном исследовании определялась как уровень сывороточного K >5,5 мэкв/л).

Абсолютные изменения (медиана) уровня К в сыворотке крови через четыре недели по сравнению с исходным уровнем, у пациентов из групп плацебо или патиромера, в зависимости от наличия СН

Конечные точки

Плацебо

Патиромер

Группа сердечной недостаточности

n=22

n=27

K в сыворотке крови, динамика за 4 нед. (ммоль/л)

+0,74

+0,10*

Рецидив гиперкалиемии (%)

52

8*

>1 нежелательное явление (%)

64

56

Группа без сердечной недостаточности

n=30

n=28

K в сыворотке крови, динамика за 4 нед. (ммоль/л)

+0,78

-0,05*

Рецидив гиперкалиемии (%)

66

23*

>1 нежелательное явление (%)

40

39

*p<0,001 по сравнению с группой плацебо

Одним из анализируемых параметров было время до необходимости отмены ингибитора РААС, которая обычно была связана с непереносимостью. Среди пациентов с сердечной недостаточностью примерно половина участников группы плацебо к восьми неделям прекратила прием этих препаратов, в то время как в группе патиромера это не потребовалось практически никому.

Дополнительная информация: Красное мясо и сердечная недостаточность

По заключению исследователей, патиромер показал достаточную безопасность, без существенных различий между группами активного лечения и контроля. В группе плацебо умер один пациент, в группе патиромера смертей не было. Редкие случаи преходящей гипокалиемии легко корректировались как у пациентов с СН, так и без нее. 

Разумеется, следует понимать, что в данном исследовании не изучались твердые клинические конечные точки, так что пока остается неясным, может ли лечение патиромером улучшить прогноз таких пациентов, хотя он действительно обеспечивает возможность блокады РААС. Кроме того, неизвестно, эффективнее ли он, чем другие стратегии борьбы с гиперкалиемией – диета с низким содержанием калия, увеличение дозировок петлевых диуретиков и отмена повышающих уровень К медикаментов и пищевых добавок.

Вторым из обсуждавшихся препаратов стало соединение на основе силиката циркония, известное как ZS-9. В исследовании III фазы четыре различных дозировки ZS-9 изучались у 753 пациентов с гиперкалиемией. В первые 48 часов препарат получали все пациенты, после чего проводилась рандомизация на группы активного лечения и плацебо. Назначение препарата обеспечивало быстрое снижение уровней К, без развития значительной гипокалиемии. В целом профиль побочных эффектов был примерно аналогичен плацебо. Включение пациентов в исследование происходило главным образом в США и Австралии, при этом 40% участников имели сердечную недостаточность и 65% принимали ингибирующие РААС препараты (29% от пациентов с СН). У пациентов без сердечной недостаточности в основе гиперкалиемии лежали другие заболевания, такие как хроническая почечная недостаточность и сахарный диабет. Наиболее часто использовавшимися препаратами, которые воздействуют на РААС, были ИАПФ и БРА, но 6% пациентов получали также антагонисты альдостерона.

Во время начальной фазы исследования в течение первых 48 часов на фоне трех из четырех дозировок ZS-9 наблюдалось высокодостоверное снижение уровня сывороточного калия; в группе плацебо достоверной динамики не было, и наиболее низкая доза ZS-9 (1,25 г) оказалась аналогичной плацебо.

Абсолютные различия уровня К в сыворотке крови между тремя дозировками ZS-9 и плацебо через 48 часов лечения (первичная конечная точка эффективности)

Конечная точка

2,5 г

5 г

10 г*

Когорта в целом

n=141

n=157

n=143

К сыворотки крови, динамика за 48 часов (ммоль/л)

-0,46

-0,54

-0,73

Пациенты с СН

n=54

n=64

n=59

К сыворотки крови, динамика за 48 часов (ммоль/л)

-0,46

-0,52

-0,78

Пациенты с СН, получающие ингибиторы РААС

n=38

n=45

n=46

К сыворотки крови, динамика за 48 часов (ммоль/л)

-0,51

-0,53

-0,80


*p<0,0001 для всех трех различий в группе 10 г ZS-9 по сравнению с плацебо, а в группе 5 г по сравнению с плацебо – для общей группы, все остальные различия были достоверными, но при более высоких значениях p

Во второй фазе исследования, которая продолжалась еще 12 дней, 542 пациента из 1 фазы, которые достигли нормального уровня калия на фоне ZS-9, были рандомизированы на группы продолжения приема препарата или перехода на плацебо. При этом лечение ингибиторами РААС сохранялось. В этой фазе получавшие активное лечение пациенты сохраняли нормокалиемию, при этом к концу исследования средний уровень К в сыворотке в группе, которая получала ZS-9 в дозе 5 г, составлял примерно 4,7 мэкв/л (по сравнению с примерно 5 мэкв/л на фоне плацебо, p=0,0075), а в группе 10 г – 4,5 мэкв/л (по сравнению с примерно 5 мэкв/л для плацебо, p<0,0001).

Профиль нежелательных явлений у препарата был достаточно благоприятным. Так, при его приеме в дозе 5 г частота любых нежелательных явлений составила 22% в группе активного лечения и 24% в группе плацебо, для нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта эти цифры составили 8% и 7%, соответственно. На фоне дозы 10 мг общая частота нежелательных явлений составила 33% (25% для плацебо), а желудочно-кишечных нежелательных явлений - соответственно 5% и 0%.

Как и в исследовании с патиромером, твердые конечные точки в данном исследовании не анализировались. Кроме того, оба исследования охватывали лишь небольшое число пациентов с сердечной недостаточностью и достаточно короткий период наблюдения. Наконец, существует еще один аспект, делающий необходимым дальнейшее более пристальное изучение описанного подхода. Дело в том, что по соображениям безопасности во всех основных исследованиях ингибиторов РААС при сердечной недостаточности гиперкалиемия служила критерием исключения. Поэтому, строго говоря, на данный момент неизвестно, улучшают ли эти классы препаратов прогноз у пациентов с уровнем калия более 5 мэкв/л, и соответственно, мы не знаем, насколько полезной является способность связывающих калий препаратов делать возможным назначение ингибиторов РААС этой категории больных. 

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 03.10.2014 ПРОСМОТРЕЛИ: 1920
Реклама
Реклама
Реклама