Реклама
Реклама
Реклама

Успешно продолжаются клинические испытания новых гиполипидемических препаратов

В настоящее время одним из перспективных направлений совершенствования гиполипидемической терапии является разработка препаратов, действующих как ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9). Одним из них является эволокумаб от компании Amgen, который представляет собой человеческое моноклональное антитело к PCSK9. 1 октября 2014г. в журнале Lancet были опубликованы два новых исследования с этим экспериментальным препаратом, которые показали, что препарат достоверно снижает уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у лиц с генетически обусловленными дефектами липидного обмена.

Дополнительная информация: Повышенный холестерин

В первом из этих исследований, которое называлось «Исследование, изучающее антитело к PCSK9 у лиц с аномалиями рецептора к ЛНП» (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities, TESLA), эволокумаб применялся у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХ). Во втором исследовании, под названием «Исследование снижения ХС-ЛНП на фоне ингибирования PCSK9 при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии-2» (Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder Study-2, RUTHERFORD-2), препарат изучался при значительно более распространенной гетерозиготной форме СГХ.


Наиболее выраженное снижение уровня холестерина ЛНП наблюдалось именно при гетерозиготной СГХ: в исследовании RUTHERFORD-2 степень снижения ЛНП по сравнению с получавшими плацебо пациентами достигала 60%. Однако и у лиц с гомозиготной СГХ, которые в 100% случаев получали интенсивное лечение статинами, а многие – также и эзетимибом, к 12 неделе отмечалось среднее снижение ЛНП на 23%. Учитывая тот факт, что на фоне плацебо уровень холестерина ЛНП за этот же период времени увеличился на 8%, различие между двумя вариантами лечения составило 30% в пользу эволокумаба.

В исследование TESLA было включено 49 пациентов с гомозиготной СГХ, из которых 33 ежемесячно вводился эволокумаб в дозе 420мг, а 16 человек получали плацебо. Средний исходный уровень холестерина ЛНП составлял 348 мг/дл (9,0 ммоль/л). Как уже говорилось выше, к 12 неделе на фоне эволокумаба произошло снижение уровня холестерина ЛНП на 23%. Также отмечалось достоверное снижении концентрации аполипопротеина B, но динамика уровня аполипопротеина A не достигло статистической значимости. В рамках исследования также был проведен анализ эффективности лечения в зависимости от наличия или отсутствия мутации гена, кодирующего рецептор ЛНП. У пациентов с гомозиготной СГХ, которые имели дефект этого гена хотя бы в одном из двух возможных аллелей, лечение эволокумабом снижало холестерин ЛНП более эффективно – на 41% по сравнению с плацебо. У пациентов с дефектными генами рецептора ЛНП в обоих аллелях препарат снижал холестерин ЛНП по сравнению с плацебо на 47%. Также у пациентов с хотя бы одной мутацией в гене рецептора ЛНП было достоверным снижение уровня аполипопротеина A. Как отмечают исследователи, самый лучший ответ на лечение демонстрировали пациенты, у которых все еще сохранялась какая-то степень функционирования рецептора ЛНП. Ответ на лечение был существенно хуже, если мутации приводили к полному выпадению его функции.


В исследование RUTHERFORD-2 были включены 331 пациентов с гетерозиготной формой СГХ, которые были рандомизированы в группы, которые должны были получать эволокумаб или в дозе 140 мг каждые две недели, или в дозе 420мг один раз в месяц, или плацебо. Исходный средний уровень холестерина ЛНП составил 155мг/дл (4,0 ммоль/л) несмотря на применение статинов у всех пациентов, при этом у 87% больных это были высокоактивные статины, а 62% также получали эзетимиб. На фоне лечения эволокумабом было получено достоверное снижение уровней холестерина ЛНП, которое достигало 61% по сравнению с исходным уровнем при применении режима введения препарата 140 мг раз в две недели и 56% от исходного в группе 420мг раз в месяц. К 12 неделе 68% из 104 пациентов, которые получали дозу 140мг раз в две недели, достигли уровня холестерина ЛНП <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л). В группе введения 420мг один раз в месяц этого целевого уровня достигли 63% из 103 пациентов. Ответ на эволокумаб не зависел от имевшегося генетического варианта рецептора ЛНП.

В исследованиях TESLA и RUTHERFORD-2 лечение эволокумабом представлялось достаточно безопасным. Наиболее часто описываемые нежелательные явления включали инфекции верхних дыхательных путей, грипп, гастроэнтерит и назофарингит. За период наблюдения не было зафиксировано смертей пациентов, нейрокогнитивных нежелательных явлений и отмен лечения в связи с появлением побочных эффектов.


Если в будущем будет доказана долгосрочная эффективность и безопасность моноклональных антител к PSCK9, а также их экономическая эффективность, в перспективе этот класс препаратов может стать новым стандартом лечения больных с тяжелыми формами семейной гиперлипидемии. При этом не исключено, что при гомозиготных формах СГХ для прогнозирования ответа на терапию будет требоваться проведение молекулярных анализов или оценки функции рецептора ЛНП, а при гетерозиготной СГХ необходимости в этом обследовании не будет. Также нуждается в изучении такой аспект применения препарата при гомозиготной СГХ, как его эффективность в ситуации лечения этих пациентов с помощью ЛНП-афереза.


Еще одной возможной нишей для их применения могут быть пациенты с повышенными уровнями холестерина и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и с миопатией на фоне приема статинов. Тем не менее, широкое применение ингибиторов PSCK9 в качестве дополнения к статинам будет возможно только при получении положительных результатов крупномасштабных исследований с изучением кардиоваскулярных исходов, к которым относятся программа ODYSSEY с алирокумабом (компания Sanofi/Regeneron), исследования FOURIER с эволокумабом, а также SPIRE-1 и SPIRE-2 с бокоцизумабом (Pfizer).

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 14.10.2014 ПРОСМОТРЕЛИ: 1154
Реклама
Реклама
Реклама