Реклама
Реклама
Реклама

Оптимальная длительность ДАТ. Трудности выбора

16 ноября 2014г. в рамках проходившей в Чикаго ежегодной научной конференции Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) были представлены результаты сразу четырех новых исследований, сравнивавших различную длительность двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) после имплантации стентов с лекарственным покрытием. 

Информация для пациентов: Стентирование сосудов сердца

Наиболее крупным из этих исследований было исследование «Двойная антиагрегантная терапия» (Dual Antiplatelet Therapy, DAPT), в которое вошли почти 10 000 пациентов. Одновременно с презентацией результатов на конференции AHA его результаты были опубликованы онлайн в журнале New England Journal of Medicine. 

Оно было спланировано совместно с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) и единственное обладало достаточной статистической мощностью для того, чтобы раз и навсегда ответить на вопрос об оптимальной продолжительности ДАТ после стентирования. В нем сравнивались 12 месяцев и 30 месяцев лечения тиенопиридинами (клопидогрел или прасугрел) в добавление к аспирину, при этом исключались пациенты с высоким риском ишемических и геморрагических осложнений. 


Результаты исследования DAPT показали, что более длительное проведение двойной антитромбоцитарной терапии снижало риск тромбоза стента и инфаркта миокарда (и связанного, и не связанного с тромбозом стента) при повышении частоты умеренных кровотечений. Особенно интересно, что было показано заметное увеличение частоты ишемических событий в течение 3-месячного периода после отмены тиенопиридинов независимо от того, когда это происходило, даже через 30 месяцев от начала лечения, что наводит на мысль, что лечение может быть целесообразно в течение более долгого времени, возможно, даже пожизненно.

Авторы сделали заключение о то, что у пациентов, которые хорошо перенесли ДАТ в течение 1 года после имплантации стента с лекарственным покрытием, продолжение лечения тиенопиридинами полезно, однако, разумеется, это не относится к пациентам, у которых были большие кровотечения.

Одна из подгрупп исследования DAPT, в которую вошли пациенты после имплантации стента Taxus Liberté (от компании Boston Scientific), получавшие в качестве тиенопиридина прасугрел, была представлена как отдельное исследование под названием «Пострегистрационное исследование Taxus Liberté» (Taxus Liberté Post Approval Study, TL-PAS) и опубликована онлайн 16 ноября 2014г. в журнале Circulation. В этой группе отмечалась большая степень снижения частоты ишемических событий при более длительном лечении, а также более заметное увеличение числа событий после отмены терапии.


Как уже было сказано выше, исследование DAPT показало четкое преимущество в отношении снижения риска ишемических событий при более длительной двойной антитромбоцитарной терапии, а именно, снижение частоты тромбоза стента на 71% и инфаркта миокарда (ИМ) на 53%.

Основные результаты исследования DAPT по эффективности

Конечная точка

Продолжение приема тиенопиридинов, n=5020 (%)

Плацебо, n=4941 (%)

ОР (95% ДИ)

P

Тромбоз стента *

0,4

1,4

0,29 (0,17–0,48)

<0,001

Основные ишемические события (смерть/ИМ/инсульт)*

4,3

`5,9

0,71 (0,59–0,85)

<0,001

Смерть

2,0

1,5

1,36 (1,00–1,85)

0,05

ИМ

2,1

4,1

0,47 (0,37–0,61)

<0,001

Инсульт

0,8

0,9

0,80 (0,51–1,25)

0,32


Более длительная ДАТ ассоциировалась с увеличением числа кровотечений, однако тяжелые и/или фатальные кровотечения встречались нечасто и не имели достоверных различий между группами. 

Результаты исследования DAPT в отношении кровотечений

Конечная точка

Продолжение приема тиенопиридинов, n=4710 (%)

Плацебо, n=4649 (%)

Различие

P

Умеренные и тяжелые кровотечения по классификации GUSTO

2,5

1,6

1,0 (0,4–1,5)

0,001

Тяжелые кровотечения

0,8

0,6

0,2 (-0,1 - 0,6)

0,15

Умеренные кровотечения

1,7

1,0

0,7 (0,2–1,2)

0,004


Неожиданной находкой в исследовании DAPT оказался тот факт, что общая смертность была в численном выражении выше в группе продолжения лечения тиенопиридинами, что было обусловлено более высокой частотой не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями смертей. По мнению исследователей, эта находка отражала, главным образом, исходную несбалансированность групп в отношении числа пациентов с известными злокачественными новообразованиями. Чтобы уточнить этот факт, исследовательская группа выполнила мета-анализ 14 исследований, в которые входили в общей сложности 69 644 пациентов, получавших ДАТ большей или меньшей продолжительности. В этом мета-анализе, который был опубликован в журнале Lancet одновременно с презентацией результатов исследования DAPT, было показано, что, по сравнению с приемом одного только аспирина или более краткой продолжительностью двойной антиагрегантной терапии (<6 месяцев), продолжение ДАТ не ассоциировалось с различиями в частоте общей смертности (ОР 1,05, 95% ДИ 0,96–1,19; P=0,33). Аналогичным образом, не различались также показатели сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,01, 95% ДИ 0,93–1,12; P=0,81) и смертности не от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 1,04, 95% ДИ, 0,90–1,26; P=0,66).

Авторы обращают внимание также на то, что причины большей части несвязанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями смертей в исследовании DAPT не имели отношения к механизму действия антиагрегантов. Лишь очень немногие смерти онкологических больных в этом исследовании были связаны с кровотечениями. По сути, ожидаемым было только повышение частоты связанных с кровотечениями смертей при тяжелых травмах, которое можно прогнозировать на фоне более активной антиагрегантной терапии, однако такие травмы встречаются редко. 


Информация о росте риска общей смертности при продленном лечении тиенопирилинами (p=0,05) послужила, тем не менее, поводом для специального заявления FDA, которое было выпущено одновременно с обнародованием результатов исследования. Управление заявило, что в настоящее время все еще продолжается анализ результатов исследования, и что пока выводы и рекомендации экспертов не будут представлены общественности, оно «уверено, что при применении по зарегистрированным показаниям преимущества лечения клопидогрелом (Плавикс) и прасугрелом (Эффиент) продолжают перевешивать возможные риски». В заявлении говорится, что «в настоящее время врачи не должны менять свою тактику назначения этих препаратов. Пациенты не должны прекращать прием этих препаратов поскольку это может привести к увеличению риска сердечных приступов, тромбозов, инсультов и прочих серьезных сердечно-сосудистых проблем».

Два оставшихся исследования были проведены в Европе и фокусировались на более краткой продолжительности ДАТ, которая более характерна для Европейских стран. В исследованиях «Безопасность и эффективность шести месяцев двойной антиагрегантной терапии после стентирования с использованием стентов с покрытием» (Safety and Efficacy of Six Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting, ISAR-SAFE) и «ИТАЛЬЯНСКОЕ исследование: Имеется ли ресурс у стентов с лекарственным покрытием после отмены клопидогреля» (The ITALIC Study: Is There A LIfe for Drug-eluting Stents (DES) After Discontinuation of Clopidogrel, ITALIC) не было обнаружено различий при между продолжительностью ДАТ 6 месяцев или дольше. Оба эти исследования были прекращены преждевременно из-за проблем с включением и низкой частоты событий, однако в обоих случаях авторы пришли к выводу, что 6-месячная продолжительность лечения не уступала более длительной и является разумным вариантом лечения, особенно у пациентов с низким риском.

В исследовании ISAR-SAFE рандомизировались пациенты после имплантации стентов с лекарственным покрытием в группы, которые получали клодидогрел в течение 6 или 12 месяцев. В исследование удалось включить лишь 4000 из планировавшихся 6000 участников и этот факт, наряду с низкой частотой событий, послужил причиной его ранней остановки.

Результаты показали отсутствие различий между двумя группами лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, в которую входили смерть/ИМ/тромбоз стента/инсульт/большие кровотечения по TIMI, а также в отношении ишемических событий и больших кровотечений при их раздельном анализе.

Результаты исследования ISAR-SAFE через 1 год

Конечная точка

6 месяцев клопидогрела, n=1997 (%)

12 месяцев клопидогрела, n=2003 (%)

ОР (95% ДИ)

P

Первичная конечная точка (смерть/ИМ/тромбоз стента/инсульт/большое кровотечение по TIMI)

1,5

1,6

0,91 (0,55–1,50)

0,70

Смерть

0,4

0,6

0,66 (0,27–1,63)

0,37

ИМ

0,7

0,7

0,93 (0,44–1,97)

0,85

Тромбоз стента

0,3

0,2

1,25 (0,33–4,65)

0,74

Инсульт

0,4

0,3

1,40 (0,44–4,41)

0,57

Большое кровотечение по TIMI

0,2

0,3

0,80 (0,21–2,98)

0,74


В исследовании ITALIC пациенты, которым выполнялась имплантация стента с лекарственным покрытием Xience V (от компании Abbott Laboratories), рандомизировались на группы 6- или 24-месячной продолжительности двойной антиагрегантной терапии. Одновременно с презентацией результатов на конференции AHA это исследование было опубликовано в журнале Journal of the American College of Cardiology. Исследование было преждевременно прекращено из-за проблем с включением, но в него все же удалось набрать 2031 пациентов. Из них у 131 человека была выявлена резистентность к аспирину, и они были исключены из основного анализа. В исследовании отмечалась значительно более низкая частота событий (1,5%) по сравнению с ожидаемой (3%). У четверти (24,2%) пациентов, которые были распределены в группу 6-месячной продолжительности ДАТ, этот срок не был соблюден. Тем не менее, только 83 таких пациента (8,9%) продолжали лечение дольше, чем планировалось исходно, а подавляющее большинство прекратило прием тиенопиридинов раньше.

Результаты показали отсутствие достоверных различий между двумя группами лечения в отношении первичной конечной точки, которая представляла собой комбинацию смерти, ИМ, экстренной реваскуляризации целевой артерии, инсульта и больших кровотечений через 12 месяцев после стентирования, даже у пациентов высокого риска (с острыми коронарными синдромами).

Результаты исследования ITALIC через 1 год

Конечная точка

24 месяца ДАТ

6 месяцев ДАТ

ОР (95% ДИ)

P

Первичная конечная точка (смерть/ИМ/инсульт/ реваскуляризация/большое кровотечение)

1,5

1,6

1,07 (0,52–2,22)

0,85

Большое кровотечение

0,3

0

НП

НП


Авторы пришли к заключению о том, что им удалось продемонстрировать не меньшую эффективность 6-месячной продолжительности ДАТ по сравнению с 12-месячной, поскольку абсолютная разница между рисками составила 0,11% (95% ДИ: -1,04 -1,26; P для не меньшей эффективности=0,0002).

Комментируя эти четыре исследования в целом, большинство исследователей сходятся на том, что, по-видимому, не существует единых рекомендаций по оптимальной продолжительности ДАТ, которые подходили бы всем пациентам после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Кроме того, следует иметь в виду, что эта проблема складывается из двух различных вопросов – какая продолжительность ДАТ необходима, чтобы защитить пациента от тромбоза имплантированного стента, и более общего вопроса вторичной профилактики осложнений атеросклероза в других участках коронарного русла. Что касается ответа на первый из вопросов, имеющие данные показывают, что 6-месячная продолжительность терапии, видимо, безопасна, особенно при пациентов с низким риском ишемических, которым были имплантированы современные стенты, или при наличии факторов риска кровотечений. Следует отметить, что в двух Европейских исследованиях, где наблюдалась очень низкая частота событий, было имплантировано значительно больше стентов последних поколений, чем в исследовании DAPT.

Что касается второй части проблемы, продемонстрированная в исследовании DAPT польза была в значительной мере обусловлена сокращением числа ишемических осложнений, которые не были напрямую связаны с тромбозом стента. Это дает основания полагать, что речь идет скорее об общей эффективности ДАТ во вторичной профилактике ИБС, которая была показана ранее в таких исследованиях, как CREDO и TRILOGY ACS. Поэтому более длительное проведение ДАТ будет оправданным у пациентов с высоким ишемическим риском или при использовании первого поколения стентов с лекарственным покрытием.
ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 11.12.2014 ПРОСМОТРЕЛИ: 1374
Реклама
Реклама
Реклама