Реклама
Реклама
Реклама

Антидот к дабигатрану. Первые результаты клинических испытаний

Клинические испытания идаруцизумаба (производитель Boehringer Ingelheim) в условиях реальной практики показывают, что данный препарат безопасно и эффективно устраняет антикоагулянтное действие нового орального антикоагулянта (НОАК) дабигатрана (Прадакса), который по механизму действия является прямым ингибитором тромбина, у пациентов высокого риска в ситуациях экстренных хирургических вмешательств и жизнеугрожающих кровотечений. Исследование «Устранение антикоагулянтного действия дабигатрана с помощью идаруцизумаба» (Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect With Idarucizumab, RE-VERSE AD) спонсируется производителем дабигатрана компанией Boehringer Ingelheim и является международным открытым исследованием с ожидаемым включением 250-300 пациентов. Оно все еще продолжается, и на проходившем 20-25 июня 2015г. в Торонто (Канада) ежегодном конгрессе Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза были представлены результаты планового промежуточного анализа первых 90 включенных пациентов. Основным предметом данного промежуточного анализа, который был одновременно опубликован онлайн в журнале New England Journal of Medicine, была максимальная антидотная активность идаруцизумаба в клинических условиях.


В сопровождающей данную публикацию редакционной статье появление антидотов к НОАК названо значительным прорывом, особенно учитывая тот факт, что некоторые врачи и пациенты до сих пор не хотят использовать эти новые препараты в отсутствие общепринятых способов устранить их действие. На данный момент врачам уже доступен ряд препаратов и стратегий для экстренных ситуаций, которые неспецифичны для дабигатрана и других НОАК, которые действуют как ингибиторы фактора Xa. В их числе концентраты протромбинового комплекса, активированные концентраты протромбинового комплекса и рекомбинантный фактор VIIa. Несмотря на то, что они показали свою способность устранять антикоагуляцию in vitro, в экспериментах на животных и у здоровых добровольцев, их способность улучшать гемостаз в клинических условиях у пациентов с кровотечениями вследствие применения прямых оральных антикоагулянтов еще только предстоит доказать. 

Впрочем, в редакционной статье сказано, что нереализованная потребность в антидоте для дабигатрана, равно как и для других НОАК, носит скорее психологический, чем клинический характер, поскольку применяемые в настоящее время стратегии ведения пациентов со связанными с НОАК кровотечениями дают неплохие результаты. Тем не менее, из-за отсутствия специфических антидотов врачи чувствуют себя неуверенно, так что этот пробел все же следует заполнить.

В исследование RE-VERSE AD включаются два типа получающих дабигатран пациентов: пациенты с жизнеугрожающими или неконтролируемыми кровотечениями (группа А) и пациенты, которым требуются экстренные операции или процедуры (группа B). На данный момент 90% пациентов имеют фибрилляцию предсердий, и дабигатран был назначен им с целью профилактики инсультов и системных эмболий. В общей сложности в исследовании участвуют около 400 центров по всему миру, в которых планируется включить в общей сложности 300 пациентов, учитывая, что ситуации, в которых требуется прекратить действие дабигатрана, редки даже в центрах неотложной помощи.

Дизайн исследования RE-VERSE AD был разработан таким образом, чтобы оно отражало реальную клиническую практику и включало пациентов с кровотечениями, которые действительно находились в отчаянном положении. Критерии включения не предполагают никаких ограничений исходя из возраста или ожидаемой продолжительности жизни. В группе B необходимые хирургические вмешательства должны состояться в течение ближайших 8 часов. Первичной конечной точкой исследования RE-VERSE AD является максимальный процент, на который устраняется антикоагулянтное действие дабигатрана. Причиной выбора лабораторной конечной точки стал характер включенной популяции – типичных достаточно пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий и множественными сопутствующими заболеваниями. Сравнение клинических конечных точек в такой разнородной группе было бы очень сложным. Все участники, независимо от массы тела и состояния функции почек, получают внутривенно по 5г идаруцизумаба, разделенные на две дозы по 2,5г. 

У 51 участника группы A медиана максимального процента устранения антикоагуляции через 4 часа после введения антидота составила 100%. У 39 пациентов из группы B медиана устранения антикоагуляции также составила 100%. В группе В у 36 участников были проведены необходимые им неотложные хирургические вмешательства, а у одного человека, получившего идаруцизумаб, операции все же удалось избежать. Еще у двух пациентов отмечалось полное устранение антикоагуляции, но, несмотря на это, их состояние было расценено как слишком нестабильное для оперативного лечения. Из 36 пациентов, которые были прооперированы, у 33 человек свертываемость крови во время операции была расценена оперирующим хирургом как полностью нормальная, у двоих – как немного сниженная и у одного – как умеренно сниженная.

В редакционной статье к публикации были названы вполне убедительными данные о том, что идаруцизумаб способен нейтрализовать действие дабигатрана. Тем не менее, на данный момент сложно судить об истинной клинической пользе от введения препарата, поскольку исследование RE-VERSE AD не имеет контрольной группе. Кроме того, учитывая тот факт, что длительность периода полувыведения дабигатрана при отсутствии почечной недостаточности составляет 12-14 часов, не очень ясно, насколько антидот вообще необходим в дополнение к общепринятой поддерживающей терапии. Во многих ситуациях характер источника кровотечения, его локализация и фоновое состояние пациента имеют гораздо большее значение с точки зрения прогноза, чем возможность быстро устранить действие принимаемого антикоагулянта.

Тем не менее, в рамках исследования изучаются и более значимые для клиники конечные точки, например, объем кровотечения и потребность в гемотрансфузии, однако их анализ и публикация планируются уже после завершения исследования. В своей статье авторы исследования отмечают, что признаки устранения антикоагуляции под действием идаруцизумаба можно заметить уже после введения первой дозы, то есть, в течение нескольких минут.

На данный момент в ходе исследования не было выявлено никаких существенных проблем в области безопасности, о чем свидетельствует отсутствие зарегистрированных случаев гипотензии, отклонений показателей функции печения, реакций со стороны места инъекции или кожных высыпаний. Из первых 90 пациентов умерли 18 человек, в том числе два пациента – от септического шока и трое – от внутричерепного кровоизлияния. Учитывались смерти в течение первых 96 часов после того события, которое послужило поводом для включения в исследование, и следует помнить, что речь идет о пациентах с исходно очень плохим прогнозом. 

Еще одним важным моментом, на который было указано в редакционной статье, стал высокий процент (почти 25%) участников с нормальными значениями разведенного тромбинового времени. Этот лабораторный показатель является маркером концентрации дабигатрана, и его нормальные значения указывают на то, что в крови нет или практически нет циркулирующего антикоагулянта. У таких пациентов нельзя ожидать значимой пользы от введения антидота, так что к моменту появления коммерчески доступного идаруцизумаба будет полезным наладить доступное лабораторное определение активности дабигатрана, равно как и других НОАК, чтобы избежать ненужного введения препарата, который, скорее всего, будет дорогостоящим. 

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 09.07.2015 ПРОСМОТРЕЛИ: 984
Реклама
Реклама
Реклама