Реклама
Реклама
Реклама

Специфический антидот: теперь и для ингибиторов фактора Xa

Инновационный препарат андексанет альфа (PRT064445, производитель Portola Pharmaceuticals) способен немедленно устранять антикоагулянтное действие ингибитора фактора Xa ривароксабана (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen) у пожилых пациентов и сохранять свое антидотное действие и при болюсном введении, и при непрерывной инфузии. Это было показано в недавно увидевшей свет серии исследований III фазы с общим названием ANNEXA.

Дополнительная информация: Ингибиторы фактора Xa и риск кровотечений

В первой части исследования ANNEXA-A изучалось антидотное действие в отношении апиксабана (Эликвис, производитель Bristol-Myers Squibb/Pfizer), а исследование ANNEXA-R было посвящено возможности устранения эффектов ривароксабана. В обоих этих исследованиях были достигнуты все первичные и вторичные конечные точки эффективности, включая достоверное устранение анти-Xa активности у здоровых добровольцев, которые получали болюсно исследуемый препарат или плацебо. Во второй части этих исследований группа активного вмешательства также получала внутривенную инфузию. Проведение этой программы исследований было спонсировано совместно компанией Portola, разработавшей андексанет альфа, и компаниями, которые производят и маркетируют апиксабан и ривароксабан.

Результаты 2 части исследования ANNEXA-A уже были опубликованы несколько раньше, также в 2015 г., а вторая часть исследования ANNEXA-R была представлена на проходившей 7-11 ноября 2015 г. в г. Орландо ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA). Одновременно с данной презентацией, краткий обзор результатов всех этих исследований III фазы был опубликован в журнале New England Journal of Medicine. В обсуждаемой второй части исследования ANNEXA-R, в которой участвовали 39 здоровых добровольцев, принимавших в течение 4 дней ривароксабан по 20 мг в сутки до достижения равновесного состояния, те из них, которые были рандомизированы в группу, получившую внутривенно болюсно 800 мг андексанета альфа с последующей 2-хчасовой инфузией со скоростью 8 мг в минуту, продемонстрировали достоверно более выраженное изменение анти- Xa активности, чем контрольная группа (P<0,0001). При этом, как и предыдущих работах из этой серии не было обнаружено никаких токсических эффектов. 


Ожидается, что, после того, как андексанет альфа получит разрешение регулирующих органов, произойдет значительно изменение тактики при кровотечениях у пациентов, которые получают новые оральные антикоагулянты, действие которых направлено на фактор Xa. На данный момент, хотя новые оральные антикоагулянты (НОАК) демонстрируют впечатляющий уровень безопасности, в редких экстренных ситуациях все же может возникать необходимость быстро прекратить антикоагуляцию. При этом до последнего времени специфических антидотов для НОАК не было вообще, и первый из них, идаруцизумаб (Праксбайнд), который создан на основе моноклонального антитела к дабигатрана этексилату, был разрешен к применению только в этом году. Разумеется, доступность антидотов к НОАК не устраняет необходимости поиска и устранения причины кровотечения. 

Андексанет альфа представляет собой полученное с помощью рекомбинантной технологии производное фактора Xa, которое было разработано специально для борьбы с геморрагическими осложнениями НОАК.


Как уже было сказано выше, во 2 части исследования ANNEXA-R участвовали 39 человек, 56% из которых были женщинами, в возрасте от 50 до 75 лет. Они были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы андексанета альфа (болюс плюс инфузия, n=26) или плацебо (n=13). Экспериментальный препарат или плацебо вводились через 4 часа после последнего приема ривароксабана.

К концу инфузии ни один из участников не выбыл из исследования и не испытал никаких связанных с инфузией реакций. Также не было никаких сообщений о серьезных нежелательных явлениях (как связанных, так и не связанных с лечением), в том числе о каких-либо тромботических осложнениях.

Первичной конечной точкой было процентное изменение анти -Xa активности к концу инфузии, и оно было достигнуто в группе андексанета (97%). Кроме того, достоверным было среднее ее изменение по сравнению с плацебо после введения болюса (на 95%, P<0,0001). Вторичные конечные точки эффективности включали в себя частоту регистрации снижения на >80% анти-Xa активности после инфузии (эта степень снижения была достигнута практически у всех участников основной группы и ни у кого в контрольной), а также среднее изменение концентрации свободного ривароксабана (надир 1,9 нг/мл) и изменения образования тромбина (P<0,0001 для всех сравнений). Что касается последнего, образование тромбина было восстановлено до уровня, который отмечался до начала приема ривароксабана, у всех 26 участников из группы андексанета, и ни у кого из группы плацебо (P<0,0001).

Таким образом, введение андексанета альфа хорошо переносилось, и для препарата были достигнуты все заданные конечные точки эффективности, как первичные, так и вторичные, при высоком уровне статистической достоверности. Следует отметить, что практически полная нормализация всех оценивавшихся параметров свертывания достигалась сразу после болюсного введения и сохранялась на протяжении всех 120 минут инфузии.


Исследователи сообщили, что в ближайшие планы производителя препарата входит завершение подготовки документов для его регистрации FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) до конца 2016 года. Кроме того, будет продолжена научная работа в рамках открытого исследования IV фазы ANNEXA-4, которое изучает клинические исходы у пациентов с кровотечениями. В настоящее время набор пациентов в исследование ANNEXA-4 открыт в 35 центрах в США, и исследователи надеются увеличить число активных центров в Северной Америке и Европе до более чем 60.

Комментаторы исследования высоко оценили и то, что была выбрана популяция относительно немолодых пациентов, у которых с наибольшей вероятностью может понадобиться антидот, и использованную схему болюс плюс инфузия (продемонстрированное восстановление образования тромбина свидетельствует о том, что длительности инфузии достаточно для образования тромба, который надежно закроет повреждение сосуда. Тем не менее, пока еще остаются вопросы, в частности, может ли принести пользу более длительная инфузия (например, при более долгой экстренной операции) или использование еще каких-то вспомогательных средств. Ожидается, что исследование ANNEXA-4 обеспечит лучшее понимание роли данного препарата в общей стратегии ведения пациентов с кровотечениями на фоне НОАК.

Источники. [1,2]
ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 07.12.2015 ПРОСМОТРЕЛИ: 1722
Реклама
Реклама
Реклама