Реклама
Реклама
Реклама

ЛПВП - не очень хороший холестерин

Хотя холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛВП) обычно считается «хорошим холестерином» в противовес «плохому» холестерину липопротеинов низкой плотности, последние годы накапливается информация, что его роль не столь однозначна. Более того, оказалось, что повышающие холестерин ЛВП препараты не снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В выпуске журнала Science от 11 марта 2016г. была опубликована новая работа, которая немного увеличивает наше понимание того, почему холестерин ЛВП ведет себя не совсем так, как нам бы хотелось. Авторы обнаружили редкую мутацию, которая встречается у лиц с высоким уровнем холестерина ЛВП и на самом деле может увеличивать риск развития ССЗ. При обследовании более чем 300 пациентов с очень высокими уровнями холестерина ЛВП (в среднем 106,8 мг/дл, то есть, приблизительно 2,8 ммоль/л) исследователи идентифицировали одного человека, который являлся носителем двух копий варианта гена, который называется P376L и приводит к нарушению функции фагоцитарных рецепторов BI (SR-BI) – основных рецепторов ЛВП. Еще у четырех человек было обнаружено по одной копии данного варианта.


Получившая эти данные исследовательская группа из Пенсильванского университета (США) провела еще один анализ, в котором на этот раз участвовали еще 1282 человека. Мутация P376L вновь оказалась редкой и достоверно ассоциировалась с высоким холестерином ЛВП (P=0,005). Эти результаты были воспроизведены также при анализе результатов генетического обследования у еще 300 000 человек, а также в мета-анализе 16 популяционных исследований, в которых проводилось генотипирование. Данный мета-анализ показал также, что носители P376L имели на 79% более высокий риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с теми, у кого этот аллель отсутствовал. По мнению авторов речь, скорее всего, не идет о том, что высокий уровень ЛВП приводит к каким-то негативным последствиям сам по себе, более вероятно, что проблема в механизме, за счет которого происходит повышение ЛВП. Они считают, что первопричиной увеличения риска является потеря функции рецепторов SR-BI в печени.

Эта исследовательская группа работает с высоким холестерином ЛВП уже очень давно. Пытаясь ответить на вопрос, является ли высокий уровень этих липопротеинов генетически детерминированным, они отбирали людей с таким фенотипом в течение лет. В первой части обсуждаемого исследования образцы плазмы были получены у 328 человек с высокими уровнями холестерина ЛВП и у 398 с низким холестерином ЛВП (средний уровень в контрольной группе 30,4 мг/дл или примерно 0,79 ммоль/л). В обеих выборках было проведено таргетированное секвенирование генов.


Ген SCARB1 кодирует фагоцитарный рецептор (или скэвенджер-рецептор) SR-BI (также называемый SR-B1). В группе с высоким ЛВП исследователи обнаружили одного гомозиготного носителя варианта SCARB1, который приводит к потере функции рецептора. Этот конкретный вариант называется P376L, поскольку мутация здесь заключалась в замене пролина 376 (P376) на лейцин. Это было первое в истории описание человека с дефицитом SCARB1. Дальнейшее изучение клеток этой пациентки, чей уровень холестерина ЛВП составлял 152 мг/дл (3,9 ммоль/л) показало, что эта редкая мутация мешала правильному процессингу рецептора ЛВП. У женщины не было обнаружено других мутаций, которые часто бывают связаны, с высоким уровнем ЛВП, в том числе и в генах CETP и LIPG. Помимо этой гомозиготы, группе с высоким холестерином ЛВП было обнаружено также четыре гетерозиготных (то есть, имеющих только одну копию этого гена) носителя P376L; в контрольной группе ни одного такого человека обнаружено не было (P=0,008).

При генотипировании экзома еще одной когорты из 524 дополнительных участников с высоким холестерином ЛВП (в среднем 95 мг/дл, или 2,46 ммоль/л) и контрольной группы из 758 человек с низким уровнем ЛВП (в среднем 33,5 мг/дл, или 0,87 ммоль/л) исследователи обнаружили в двух группах, соответственно, 11 и 3 гетерозиготных носителя P376L. При объединенном анализе этой и предыдущей когорт было показано, что вероятность наличия этой мутации достоверно выше у лиц с высокими уровнями холестерина ЛВП (P=0,0001).

Интересно, что при так называемом «глубоком фенотипировании» гомозиготы по P376L, восьми гетерозиготных носителей и 22 участников без этой мутации было показано, что все люди с данной мутацией были потомками выходцев из Европы и, более того, происходили от евреев-ашкенази.

Затем исследователи обратились к базе данных Глобального консорциума генетики липидов (Global Lipid Genetics Consortium) и при анализе данных более чем 300 000 человек вновь подтвердили, что этот вариант очень редок (частота минорного аллеля [ЧМА] -0,0003). Он также достоверно ассоциировалсяся с высоким ЛВП, но не с высоким ЛНП и не с триглицеридами.


Наконец, исследователи провели вышеупомянутый мета-анализ 16 исследований, в котором изучались пациенты с ИБС (общее число случаев 49 846) и их здоровые сверстники (n=88 149). Отношение шансов для ИБС составило у носителей варианта P376L 1,79 по сравнению с теми, у кого этот аллель отсутствовал (P=0,02).

Комментируя полученные данные, авторы заявили, что, с их точки зрения, самым важным результатом их работы стала демонстрация того факта, что, несмотря на высокий уровень холестерина ЛВП, носители P376L имеют повышенный риск ИБС. Ранее аналогичная ситуация (дефицит SR-B1, высокий ЛВП и повышенный риск болезней сердца) была описана у мышей, и споры о том, релевантна ли она для человека, продолжались около 20 лет. Эта информация вполне укладывается в набирающую популярность концепцию о том, что равновесные концентрации ЛВП не так важны, как их функций и направление потока холестерина. Также не исключено, что в будущем повышение активности SR-BI может лечь в основу механизма действия каких-то новых лекарственных средств.

рекомендуемая литература

Пока же значение этих данных для клиники заключается в том, что, хотя высокий уровень ЛВП действительно ассоциируется со сниженным риском болезней сердца на популяционном уровне, это совершенно не обязательно будет верным для каждого конкретного пациента. Например, при принятии решения о назначении статинов высокий уровень холестерина ЛВП не должен считаться разумным поводом не назначать эти препараты, если этого требует уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Это относится и к другим мерам по снижению сердечно-сосудистого риска, которые мы бы предложили аналогичному пациенту с более низким уровнем «хорошего холестерина». 

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 30.03.2016 ПРОСМОТРЕЛИ: 1108
Реклама
Реклама
Реклама