Реклама
Реклама
Реклама

Алискирен в лечении хронической сердечной недостаточности

Присоединение прямого ингибитора ренина алискирена (Расилез, производитель компания Novartis) к стандартному лечению, в частности, к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприлу, увеличивает частоту нежелательных явлений, но не улучшает клинические исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. К таким выводам пришли авторы нового рандомизированного исследования, которое было представлено на проходившей 2-4 апреля 2016г. в Чикаго ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов и одновременно было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine.


В исследование ATMOSPHERE, проведение которого было спонсировано производителем алискирена, было включено более 7000 пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <35%. Пациенты были рандомизированы в три группы: монотерапии алискиреном, комбинированного лечения алискиреном и эналаприлом или монотерапии эналаприлом (контрольная группа). Через примерно 4 года наблюдения оказалось, что алискирен был не только не лучше эналаприла (как в виде монотерапии, так в группе комбинированного лечения), но даже не удалось показать, что алискирен достоверно не уступает эналаприлу (в группе монотерапии) с точки зрения частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или госпитализаций из-за сердечной недостаточности (первичная конечная точка).

Кроме того, в группе комбинации, по сравнению с монотерапией эналаприлом, оказалась достоверно выше частота клинических симптомов гипотензии (P=0,005) и повышения уровней сывороточного креатинина (P=0,009) и калия (P<0,001). Комментируя полученные результаты, авторы исследования говорят, что, по-видимому, в области блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС) у пациентов с сердечной недостаточностью существует своего рода «потолок», по достижении которого дополнительная степень блокады не приносит уже никакой пользы.


Это новое исследование следует рассматривать в контексте многочисленных предшествующих попыток показать пользу от дополнительного подавления активности РАС в течение последних двух десятилетий, которые также оказались безуспешными. Кроме того, исследование ATMOSPHERE – это не первое негативное исследование с алискиреном. Ранее исследование ALTITUDE уже было остановлено преждевременно в связи с неэффективностью, а исследование ASTRONAUT не показало достоверного улучшения по показателям сердечно-сосудистой смертности или госпитализации. В обоих этих более ранних исследованиях были также получены указания на возможный вред препарата.

Авторы обсуждаемого исследования надеялись избежать этой проблемы с помощью двухэтапного вводного периода, в ходе которого должны были отсеяться те пациенты, кто не мог переносить комбинированную терапию. В ходе первой фазы в период с марта 2009 по декабрь 2013гг. были включены 8835 пациентов в 789 клинических центрах. Все они получали эналаприл в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 1-4 недель. Если связанные с лечением нежелательные явления не носили неприемлемый характер, доза препарата повышалась до 10 мг два раза в сутки. Вторая фаза вводного периода включала добавление алискирена в дозе 150 мг один раз в сутки. К этапу рандомизации переходили только те пациенты, которые удовлетворительно переносили комбинацию. После окончания вводного периода было рандомизировано в общей сложности 7016 пациентов (78% мужчин; средний возраст 63 года); они были распределены на группы алискирена 300 мг один раз в сутки (n=2340); эналаприла 5-10 мг два раза в сутки (n=2336) или комбинации обоих этих препаратов (n=2340).

Период наблюдения длился в среднем 36,6 месяцев. В течение этого периода первичная конечная точка (комбинация смерти от ССЗ или госпитализации) наступила у 33,8% получавших алискирен пациентов и у 34,6% участников из группы эналаприла (отношение рисков [ОР] 0,99, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,90–1,10). Заданный критерий не меньшей эффективности (P <0,01) не был достигнут. В группе комбинированной терапии события первичной конечной точки имели место у 32,9% участников (ОР 0,93 по сравнению с монотерапией эналаприлом, 95% ДИ 0,85–1,03).

Клинически манифестная артериальная гипотензия отмечалась у 13,8% участников, которые получали комбинацию двух блокаторов РАС, по сравнению с 11% в группе монотерапии эналаприлом; уровень сывороточного креатинина >2,5 мг/дл был зафиксирован, соответственно, у 4,1% и 2,7% пациентов, а сывороточного калия >5,5 ммоль/л – у 17,1% и 12,5%, соответственно. Между двумя группами монотерапии (алискиреном и эналаприлом) достоверных различий по этим показателям не отмечалось.


Таким образом, данное исследование позволяет полностью похоронить алискирен при сердечной недостаточности, поскольку его результаты свидетельствуют о нецелесообразности не только добавления его к эналаприлу, но и использования этого ингибитора ренина в качестве альтернативы ИАПФ.

Существует еще один, при этом, довольно противоречивый, аспект исследования ATMOSPHERE. Исследование вызвало интерес со стороны контролирующих органов. Руководствуясь опасениями касательно потенциального риска при назначении алискирена пациентам с сахарным диабетом, эксперты из Группы способствования клиническим исследованиям (CTFG), в рамках которой сотрудничают главы органов контроля за оборотом лекарственных средств различных европейских стран, выдвинули в ходе исследования требования по прекращению лечения алискиреном этой категории участников. В том же номере New England Journal of Medicine, что и основная статья, были опубликованы заявление Комитета по мониторингу данных исследования ATMOSPHERE, ответ со стороны регулирующих органов и ответ спонсора, компании Novartis.

Поскольку в более раннем исследовании ALTITUDE возможный вред от применения препарата касался именно пациентов с сахарным диабетом, CTFG объявила в 2013 г., что все участники исследования с исходным наличием диабета должны быть переведены с алискирена на стандартную терапию, и что в дальнейшем в исследование больше не должны включаться лица с этим диагнозом. Это решение стало причиной внесения в протокол поправки, которая вступила в силу для всех центров в апреле 2013 г. В общей сложности сахарный диабет имели 665 человек из 2340 участников группы комбинированной терапии, а также 627 из 2340 пациентов в группе монотерапии алискиреном и 652 из 2336 участников группы эналаприла. До принятия вышеуказанного решения пациенты с диабетом уже получали алискирен в течение в среднем 24 месяцев. При включении в анализ только тех данных, которые были получены после данного вмешательства регулирующих органов, результаты оказались аналогичны вышеизложенным. Среди пациентов без диабета события первичной конечной точки наступили у 34,3% участников в группе комбинированной терапии и у 35,2% в группе эналаприла. У лиц с диабетом эти цифры составили, соответственно, 29,5% и 33,1%.

В заявлении со стороны Комитета по мониторингу данных по этому поводу говорится, что наилучшим способом изучения новых лекарственных средств являются рандомизированные контролируемые клинические исследования, в которых для мониторинга безопасности участников и адекватности проведения служат специальные независимые комитеты по мониторингу данных (КМД), которые – и только они – имеют доступ к незамаскированным результатам. Напротив, вмешательства со стороны регулирующих органов ставят под сомнение общепринятую практику проведения клинических исследований. КМД исследования ATMOSPHERE рекомендовал продолжение исследования и в феврале 2012г, и в январе 2013г., уже располагая результатами исследований ALTITUDE и ASTRONAUT. При этом КМД увеличил частоту проводимых им проверок и тщательно мониторировал состояние пациентов с диабетом и нарушением функции почек.

На момент последней проверки в группе комбинированного лечения по сравнению с группой эналаприла отмечалось меньше госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, смертей от ССЗ, инфарктов миокарда и инсультов в численном выражении. Тем не менее, всего через 1 месяц CTFG потребовала на основании данных ALTITUDE и ASTRONAUT прекратить лечение алискиреном пациентов в исследовании ATMOSPHERE. В отличии от КМД, группа не располагала демаскированными результатами ATMOSPHERE, но исследовательская группа была вынуждена подчиниться требованию. Последняя проверка КМД данных исследования состоялась в марте 2015г., и по ее результатам было рекомендовано продолжать проект до его запланированного завершения в июле 2015г.

Члены КМД считают, что, хотя опасения CTFG были совершенно понятными, регулирующим органам не следовало вмешиваться, поскольку они знали о том, что в отличие от предыдущих исследований, в ATMOSPHERE имелся вводный период и проводились множественные проверки безопасности.

рекомендуемая литература

В ответ на это представители CTFG пишут, что они согласны с тем, что КМД должны иметь возможность независимых действий в ходе исследования. Тем не менее, в процессе принятия решения по исследованию ATMOSPHERE они не были убеждены в адекватности принимаемых мер и запросили доступ к демаскированным данным, которые КМД им не предоставил, опасаясь за научную достоверность исследования. По мнению КМД, раскрытие рандомизационного кода для нескольких регулирующих органов сразу могло привести к разнообразию интерпретаций и последующей путанице.

В сопровождающей исследование ATMOSPHERE редакционной колонке отмечается, что ситуация, когда журнал вместе с основной статьей публикует сразу три различных заявления, несколько необычна, но необычны и сложившиеся обстоятельства. Отдавая должное регулирующим органам, надо сказать, что стоящая перед ними задача – обеспечивать безопасность пациентов в ходе клинических исследований, довольно сложна. В принципе, ситуации, когда в ходе проведения исследования кто-то другой в другом исследовании получает информацию, которая может повлиять на получаемые данные, встречаются не так уж редко, и в прошлом это уже приводило к остановке некоторых исследований. В данной ситуации имело место расхождение взглядов между регулирующими органами и членами комитета мониторинга данных и безопасности, который не был удовлетворен принятым в результате решением. Члены редколлегии призывают к поиску путей сотрудничества между КМД и регулирующими органами, которые позволят при возникновении подобных ситуаций в будущем сводить к минимуму риск для пациентов без необходимости прекращать или значительно видоизменять продолжающиеся исследования.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 05.05.2016 ПРОСМОТРЕЛИ: 1216
Реклама
Реклама
Реклама