Реклама
Реклама
Реклама

TAUSSIG: Эволокумаб и сердечно-сосудистые события при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Все интересующиеся гиполипидемическими препаратами с нетерпением ждут информации о долгосрочных эффектах ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), и мы начинаем получать первые данные на эту тему. Эффекты добавления ингибитора PCSK9 к стандартной интенсивной гиполипидемической терапии у пациентов с крайне высоким риском, которыми являются молодые люди с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (СГ), изучались в исследовании TAUSSIG. Это исследование, акроним которого расшифровывается как «Исследование по оценке долгосрочного применения ингибиторов PCSK9 у лиц с генетической патологией ЛНП» (Trial Assessing Long Term Use of PCSK9 Inhibition in Subjects With Genetic LDL Disorders), было доложено на проходившем с 29 мая по 1 июня 2016г. в Иннсбруке (Австрия) ежегодном конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS). На конгрессе в общей сложности прозвучало два сообщения по этому исследованию, одно из которых было посвящено липидным эффектам препарата, а другое – клиническим результатам. 
Это одно из первых и наиболее крупных исследований по оценке клинических конечных точек у этой категории пациентов показало снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) на 23% при отсутствии смертей, инфарктов миокарда и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии в течение 48 недель открытого лечения эволокумабом (Репата, производитель Amgen). Около трети участников в когорте из 106 пациентов также находились на ЛНП-аферезе. Исследователи TAUSSIG оценили аннуализированный показатель частоты кардилогических событий для пациентов на эволокумабе в 2,14%. Поскольку это было неконтролируемое исследование, они сравнили эту частоту с данными других исследований с участием пациентов с гомозиготной СГ, которые показали на фоне приема комбинации статинов с эзетимибом аннуализированную частоту смертности 3,5% и частоту кардиоваскулярных событий порядка 11% в год.

Средняя длительность наблюдения пациентов в исследовании составила 1,7 лет. За два года лечения из 106 пациентов двоим участникам потребовалось стентирование, одному было проведено аорто-коронарное и еще один перенес инсульт, что является очень низкими показателями для этой популяции пациентов. При использовании современных видов лечения пациенты с гомозиготной СГ практически никогда не достигают общепринятых целевых уровней ХС ЛНП. Тем не менее, даже та степень дополнительного снижения ЛНП, которая была достигнута в исследовании TAUSSIG, способна заметно уменьшить частоту клинических событий, поскольку риск ССЗ у этих пациентов крайне высок. Таким образом, ожидаемая клиническая польза от снижения уровней ХС ЛНП и аполипопротеина B (апо B) на фоне эволокумаба у пациентов с гомозиготной СГ, как и у участников этого исследования, должна быть выше, чем у пациентов с обычной дислипидемией, поскольку при гомозиготной СГ повышение уровня этих биомаркеров сопровождается более резким увеличением риска.

Разумеется, несмотря на то, что размер когорты исследования TAUSSIG, 106 пациентов, является очень большим для работы в области гомозиготной СГ, выводы этого исследования касательно клинических конечных точек должны интерпретироваться с осторожностью. Возможность оценки частоты клинических событий при гомозиготной СГ по литературным данным довольно ограничена, в том числе и потому что этот показатель анализировался в довольно малом числе работ. Кроме того, хорошо известно, что неконтролируемые исследования или исследования с историческим контролем относятся к низким степеням доказательности.
Тем не менее, по-видимому, добавление ингибиторов PCSK9 к стандартным интенсивным липидснижающим схемам для лечения пациентов с гомозиготной СГ в значительной степени приближают их профиль сердечно-сосудистого риска к таковому у пациентов с гетерозиготной СГ. Несмотря на то, что, разумеется, эту категорию пациентов нельзя вылечить, эти люди, имеющие экстремально высокий риск, которые нередко умирают еще подростками, на фоне такого лечения могут доживать до 30, 40 или даже 50 лет. По всей видимости, эволюция лечения гомозиготной СГ и дальше будет направлена в сторону комбинированной терапии из нескольких препаратов. Сейчас они получают статины и эзетимиб и, учитывая безопасность и простоту использования ингибиторов PCSK9, они, скорее всего, займут третье место. Но вполне возможно, что со временем в этой комбинации появятся еще неизвестные нам четвертый или даже пятый компонент.


Динамика липидных маркеров на фоне эволокумаба на 12 неделе по сравнению с исходным уровнем в исследовании TAUSSIG, N=106


Параметр

Исходно

Через 12 недель (% изменения)

Средний ХС ЛНП

8,4 ммоль/л

-20,6

Средний апо B

200,7 мг/дл

-15,0

Медиана липопротеина (a)

77,0 нмоль/л

-7,7


На данный момент оба ингибитора PCSK9, и эволокумаб, и алирокумаб (Пралуент, производитель Sanofi/Regeneron) уже второй год разрешены для клинического применения по обе стороны Атлантики, однако их лицензирование базировалась на их липидснижающих эффектах, а завершенные рандомизированные исследования с клиническими конечными точками пока отсутствуют. Еще один PCSK9, бокоцизумаб от компании Pfizer, находится на стадии разработки. Все три этих препарата созданы на основе антител, которые ингибируют фермент, повышающий уровень ХС ЛНП за счет даун-регуляции клеточных рецепторов ЛНП. Рандомизированное клиническое исследование по изучению кардиоваскулярных клинических конечных точек при применении эволокумаба, получившее название FOURIER, продолжается в настоящее время, однако его результаты ожидаются не ранее, чем через 2 года. В этом исследовании участвуют более 22 000 пациентов с обычной дислипидемией, у которых эволокумаб сравнивается со статинами. Первичной будет комбинация сердечно-сосудистой смертности, инфарктов миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта и реваскуляризации.
В исследовании TAUSSIG участвовали пациенты не моложе 12 лет (средний возраст 34 года; 51% женщин), которые получали стандартную терапию для снижения ХС ЛНП в стабильных дозах (90% были на высокоинтенсивных статинах) в течение хотя бы одного месяца перед включением. В рамках исследования они получали инъекции эволокумаба в дозе 420 мг каждые 2 недели, если они получали дополнительно ЛНП-аферез (n=34) или каждый месяц, если афереза у них не проводилось (n=72). Пациентам не на ЛНП-аферезе разрешалось повышение дозы до 420 мг каждые 2 недели после завершения первых 12 недель лечения.

В целом, достигнутое на 12 неделе среднее снижение ХС ЛНП на 21% сохранялось на 24 и 48 неделях (общее снижение достигло 23%). Отмечавшееся на 12 неделе снижение липопротеина (а) на 7,7% достигло к 24 и 48 неделе в общей сложности 12%. Степень снижения уровня липидов была одинаковой у пациентов старше 18 лет и у более молодых участников.

Как уже говорилось выше, четыре независимо подтвержденных кардиоваскулярных клинических события, которые были зарегистрированы в течение 1,7 месяцев наблюдения (средняя длительность), включали два случая чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ), из которых одно было у пациента на ЛНП-аферезе, а одно – у пациента без афереза¸ один случай хирургической реваскуляризации и один инсульт (оба этих события произошли в подгруппе без ЛНП-афереза).

Эволокумаб пришлось отменить лишь у двух пациентов, при этом в обоих случаях эта отмена была только временной, поскольку ее причиной было появление небольших высыпаний. Кроме того, у одного пациента было отмечено появление антител к эволокумабу, однако они выявлялись только на 12 неделе, но не в более поздние сроки, и не ассоциировались с какими-либо нежелательными явлениями. Никаких неблагоприятных нейрокогнитивных эффектов в ходе исследования не отмечалось.
Дополнительные преимущества эволокумаба в исследовании TAUSSIG касались пациентов на ЛНП-аферезе. Из 34 пациентов, которые на момент начала исследования получали ЛНП-аферез, двое перестали нуждаться в этом виде лечения, и еще четверым удалось снизить частоту сеансов с одного раза в неделю до 1 раза в 2 недели. Конечно, учитывая наблюдавшуюся в исследовании TAUSSIG степень снижения ХС ЛНП крайне маловероятно, что с помощью одних только ингибиторов PCSK9 удастся снять с ЛНП-афереза заметное число нуждающихся в нем пациентов. Тем не менее, возможность уменьшения частоты сеансов выглядит достаточно реалистичной. С помощью афереза уровень ХС ЛНП можно снизить на 70-80%, однако обычно он возвращается к исходным значениям в пределах 3 дней. Если же сразу после сеанса афереза вводить пациентам ингибитор PCSK9, скорость восстановления уровней ХС ЛНП, по-видимому, замедляется. Аналогичный подход уже продемонстрировал свою эффективность у пациентов с гетерозиготной СГ при применении алирокумаба в исследовании ODYSSEY ESCAPE, и в настоящее время планируется специальное исследование для обоснования этой стратегии у гомозиготных пациентов с СГ. Если эффективность такого способа продления промежутков между сеансами ЛНП-афереза будет подтверждена, то, исходя из опыта исследования TAUSSIG, это позволит снизить среднее число сеансов для одного пациента с 50 до 25 сеансов в год, что является очень значимым результатом.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 29.08.2016 ПРОСМОТРЕЛИ: 2077
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок