ACP. Рекомендации по лечению сахарного диабета 2 типа 2017
Американская коллегия врачей (ACP) обновила свои рекомендации по лечению сахарного диабета 2 типа: новый документ был опубликован онлайн 3 января 2017 г. в журнале Annals of Internal Medicine, а его предыдущая версия была датирована 2012г. Теперь первой линией лечения у пациентов с диабетом 2 типа должен быть метформин, а при необходимости добавления к нему еще одного препарата у врачей на выбор есть еще четыре класса сахароснижающих препаратов. Эти новые рекомендации были также одобрены Американской академией семейных врачей (AAFP).
Поводом для пересмотра старой версии руководства стало значительное ослабление ограничений на применение метформина со стороны Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а также появление большого количества новой информации о классах ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Препаратам сульфонилмочевины и тиазолидиндионам тоже нашлось место в новом документе, но они считаются менее предпочтительными вариантами второй линии лечения. На самом деле, новый документ в значительной мере отражает тот подход, которым многие врачи руководствуются при ведении пациентов с сахарным диабетом 2 типа уже сейчас, однако он еще раз подчеркивает легитимность расширенного применения метформина, а также содержит четкое описание плюсов и минусов различных препаратов второй линии. Тем не менее, следует иметь в виду, что в этом руководстве рассматриваются только пероральные препараты, так что в него не вошли инсулины и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Наконец, руководство базируется на систематическом анализе исследований по сравнительной эффективности, соответственно, в него не вошли недавние исследования с сердечно-сосудистыми конечными точками, проведения которых с 2008г. требует FDA для всех новых противодиабетических препаратов. Эти исследования оценивали сердечно-сосудистую безопасность, а не сравнительную эффективность препаратов разных классов.
Как говорится в сопровождающей публикацию новых рекомендаций редакционной статье, те исследования, которые легли в основу данного документа, характеризуются одном общим недостатком – их продолжительность обычно составляла порядка 1 года и менее, в то время как сахарный диабет является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое требует пожизненной терапии. Соответственно, надо осознавать, что приведенная в руководстве ACP доказательная база наиболее убедительна в отношении промежуточных результатов лечения, например, уровня гликированного гемоглобина, массы тела или артериального давления, и в отношении таких рисков как гипогликемия, сердечная недостаточность и желудочно-кишечные нежелательные явления. Эта информация изложена в рекомендациях очень четко и вполне может использоваться при совместном принятии решения с пациентом.
Рекомендация использовать в качестве первой линии лечения сахарного диабета 2 типа метформин в сочетании с изменением образа жизни была классифицирована как настоятельная при умеренном качестве доказательной базы. В целом, метформин эффективно снижает уровни сахара крови, ассоциируется с уменьшением массы тела и редко приводит к гипогликемии, а также стоит дешевле, чем многие другие противодиабетические препараты. В апреле 2016г. FDA сняло ранее существовавшие ограничение на применение метформина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (то есть, с расчетной скоростью клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин/1,73 м2), поскольку появились данные, что у этой категории пациентов не происходит значимого повышения риска лактат-ацидоза. Теперь противопоказание существует только для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (<30 мл/мин/1,73 м2). Следует отметить, что хотя ACP и другие организации рекомендуют использовать метформин как первую линию лечения уже достаточно давно, по статистике за период с 2003 по 2013г. его получала лишь примерно половина застрахованных пациентов, и с течением времени частота его назначения увеличивалась очень незначительно. Отчасти нежелание назначать метформин связано с опасениями в отношении лактатацидоза, так что ожидается, что изменение позиции FDA сделает этот препарат наконец доступным для многих пациентов с хронической болезнью почек.
Помимо тяжелой почечной недостаточности противопоказаниями к применению метформина остаются снижение перфузии тканей, нестабильность гемодинамики, тяжелые поражения печени и острая нестабильная застойная сердечная недостаточность.
Вторая рекомендация из этого документа касается тех случаев, когда для улучшения контроля гликемии необходимо присоединение к метформину второго препарата. В составе этой комбинации предлагается использовать препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT2 и ингибиторы ДПП-4, однако эта рекомендация классифицируется как слабая, при умеренном качестве доказательной базы.
ACP рекомендует практическим врачам и пациентам делать свой выбор между этими вариантами препаратов после обсуждения их плюсов, возможных побочных эффектов, а также стоимости. В руководстве приводится таблица с перечислением ожидаемых преимуществ, рисков и прочих клинических соображений по каждому из классов пероральных сахароснижающих препаратов, а в еще одной таблице приведена сводная информация о сравнительной эффективности, нежелательных эффектах и стоимости различных препаратов именно в составе комбинации с метформином.
К преимуществам препаратов сульфонилмочевины относятся невысокая стоимость и длительный клинический опыт применения, однако они ассоциируются с повышенными рисками гипогликемии и увеличения массы тела. Поскольку имеющаяся доказательная база не включает информацию о преимуществах перехода с сульфонилмочевины на другие препараты второй линии, для пациентов, которые уже получают препараты этого класса, и достигли на этом фоне хорошего контроля гликемии без нежелательных эффектов, считается разумным продолжать этот вид лечения.
Ингибиторы SGLT2 в качестве дополнения к метформину превосходят препараты сульфонилмочевины с точки зрения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), достигаемых уровней гликированного гемоглобина, массы тела, систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Также в составе этой комбинации они лучше ингибиторов ДПП -4 с позиций влияния на массу тела и системное артериальное давление. Тем не менее, ингибиторы SGLT2 ассоциируются с повышенным риском грибковых инфекций половых органов.
Ингибиторы ДПП-4 более предпочтительны, чем препараты сульфонилмочевины, с точки зрения долгосрочного влияния на общую смертность, долгосрочную смертность от ССЗ и заболеваемость ССЗ. Они также превосходят тиазолидиндионовый препарат пиоглитазон с позиций краткосрочной смертности от ССЗ, а препараты сульфонилмочевины и другие тиазолидиндионы – с точки зрения меньшего увеличения массы тела. С другой стороны, в отношении ингибиторов ДПП-4 саксаглиптина и алоглиптина имеется предостережение FDA о том, что они могут увеличивать риск сердечной недостаточности, особенно у тех пациентов, у кого уже имеется патология сердца или почек.
Наконец, следует также иметь в виду, что хотя таблетки обычно более предпочтительны, чем инъекционные препараты, частота применения инсулинов и инъекционных агонистов рецептора ГПП-1 в последние годы растет, чему отчасти способствуют новые инъекционные устройства в виде ручек, комбинированные формы выпуска, а также возможность введения некоторых препаратов один раз в неделю. С этой точки зрения пациенту следует предлагать полный диапазон возможных вариантов лечения, и не исключено, что в будущем инъекционные сахароснижающие препараты тоже войдут в руководство ACP. Тем не менее, пока что позиция организации заключается в том, чтобы перед переходом на инъекции получить максимально возможную пользу от пероральных средств.
Что касается проблемы отсутствия долгосрочных прямых сравнительных исследований между классами препаратов, которые в клинической практике обычно присоединяются к метформину, чтобы расставить в этой области все точки над i было начато масштабное исследование GRADE («Подходы к снижению гликемии при диабете: исследование сравнительной эффективности», Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness study). Инициатором этой программы стал Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек США (одна из структур Национального института здоровья – NIH). Считается, что в результате будет получена достаточно убедительная информация для будущих терапевтических рекомендаций в этой области. Первичной конечной точкой исследования будет относительная эффективность поддержания контроля гликемии с течением времени, но также будут анализироваться эффекты четырех классов препаратов в отношении массы тела, кардиоваскулярных факторов риска, микрососудистых осложнений, когнитивных функций, безопасности, нежелательных эффектов, переносимости, качества жизни и стоимость лечения. Эксплоративными конечными точками будут пациенто-специфические различия фенотипических, физиологических и генотипических характеристик. Поскольку сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, для которого характерно ухудшение метаболического контроля с течением времени, что требует присоединения новых и новых сахароснижающих препаратов, важными дополнительными плюсами исследования GRADE являются стандартизованный подход к интенсификации лечения, а также планируемая длительность наблюдения за участниками 4-5 лет.
.
