Метформин. Противопоказан, но полезен

Как показало исследование, которое было опубликовано онлайн в журнале Annals of Internal Medicine, метформин ассоциируется с улучшением клинических исходов у тех пациентов с сахарным диабетом, у которым лечение этим препаратом исторически всегда считалось противопоказанным.  Этот систематический обзор 17 обсервационных исследований был выполнен группой исследователей из Медицинского центра Управления по делам ветеранов в Дареме и Университета Дьюка. Полученная информация, с той оговоркой, что речь идет исключительно об обсервационных данных, позволяет предположить, что применение метформина ассоциируется со снижением общей смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, имеющих сопутствующую хроническую болезнь почек (ХБП), застойную сердечную недостаточность (ХСН) и хронические заболевания печени (ХЗП) с печеночной недостаточностью. Также создается впечатление, что метформин снижает частоту госпитализаций в связи с ХСН у пациентов с умеренной ХБП и ХСН, а также уменьшает риск гипогликемии у пациентов с ХБП.

Метформин рекомендуется профессиональными диабетологическими обществами из США и Европы в качестве первой линии лечения диабета 2 типа уже более десяти лет, и в начале 2017 года эта рекомендация была в очередной раз подтверждена в руководстве Американской коллегии врачей, которое было размещено онлайн 3 января на сайте журнала Annals of Internal Medicine. Это обновление рекомендаций в поддержку этого препарата опирается на недавно появившиеся данные о том, что существовавшие ранее опасения о риске лактат-ацидоза у пациентов с умеренной ХБП, ХСН и ХЗП, оказались в значительной мере необоснованными. 

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) вычеркнуло ХСН из списка противопоказаний к применению метформина в 2006 г. Более того, в апреле 2016 г., агентство пересмотрело свое предостережение касательно ХБП, ограничив запрет на применение метформина исключительно пациентами с тяжелой ХБП (с расчетной скоростью клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м2), что открывает возможность для его назначения лицам с умеренной ХБП (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2).

Авторы обсуждаемого исследования, проведение которого было спонсировано Управлением по делам ветеранов США, решили посмотреть на обратную сторону вопроса.  Недавние заявления FDA и обзоры данных в отношении метформина у пациентов с прежними противопоказаниями и состояниями, требовавшими применения с осторожностью, фокусировались на частоте лактат-ацидоза. В рамках данного проекта было решено заняться другой проблемой: теперь, когда мы знаем о том, что лактат-ацидоз не так опасен, как считалось ранее, предстояло сформулировать, что мы знаем о влиянии метформина на долгосрочные клинические результаты у тех пациентов, у кого он традиционно был противопоказан или должен был применяться с осторожностью.

Исследователи обнаружили, что препарат обладал рядом положительных эффектов. Конечно, надо осознавать, что эти оценки могли быть искажены за счет систематических ошибок, связанных с показаниями и другими факторами, однако воздействие метформина действительно не оказалось просто нейтральным. По-видимому, он действительно ассоциируется с более низкими уровнями смертности и некоторых сердечно-сосудистых конечных точек. Авторы считают, что эти результаты должны способствовать клиническому применению метформина в этих группах пациентов, а также продолжению научных исследований по изучению долгосрочных результатов лечения метформином в сравнении с другими препаратами.

Данные по ХБП были получены в шести обсервационных исследованиях с объемом выборки от 1246 до 11 481 пациентов с умеренной и тяжелой ХБП. Длительность наблюдения составляла от 1 до 3,9 лет. Мета-анализ пяти исследований, в которых оценивалась общая смертность у в общей сложности 33 442 пациентов, показал снижение относительного риска смерти на фоне метформина на 22% по сравнению с отсутствием его приема (отношение рисков [ОР], 0,78; P < 0,001).

В одном исследовании с участием 5859 пациентов на фоне метформина также было обнаружено небольшое снижение частоты повторных госпитализаций в связи с ХСН у пациентов с ХБП и ХСН (ОР, 0,91).

 

Кроме того, в исследовании с участием 1644 пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и глибурид (глибенкламид), и инсулин ассоциировались с большим числом гипогликемических эпизодов, чем при применении метформина (корректированное отношение шансов 6,0 для глибурида и 7,9 для инсулина), и эти результаты сохранялись и у пациентов с более низкими уровнями рСКФ.

У пациентов с ХСН и ХЗП метформин также ассоциировался со снижением общей смертности.  В обзор вошло 11 обсервационных исследований с объемом выборки в диапазоне от 346 до 13 930 пациентов и длительностью наблюдения от 1 до 4,7 лет, и лечение метформином ассоциировалось со снижением риска смерти по сравнению с отсутствием его приема на 22% (ОР, 0,78;P = 0,003).

Кроме того, относительный риск повторных госпитализаций по поводу ЗСН в течение наблюдения у пациентов, которые получали метформин, был на 13% ниже, чем при отсутствии его приема (ОР, 0,87; P =0,009).

Несмотря на то, что в группе пациентов с ХСН имелась тенденция к снижению частоты основных сердечно-сосудистых конечных точек и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, различия между получавшими и не получавшими метформин пациентами не достигли статистической значимости (ОР, 0,87 и 0,77, соответственно).

В обзор вошли три обсервационных когортных исследования с участием пациентов с ХЗП и циррозом печени. Объем выборки составлял от 82 до 250 пациентов (суммарно 432 участника), а период наблюдения продолжался от 4,5 до 5,7 лет. Хотя в этой ситуации невозможно было провести мета-анализ, поскольку в двух исследованиях приводились только некорректированные значения частоты событий, в одном исследовании с участием 250 пациентов и с низким риском искажений, было обнаружено, что прием метформина ассоциировался в с достоверно более длительной выживаемостью (ОР, 0,43), независимо от тяжести цирроза.

Комментируя полученные данные, авторы работы также обращают внимание на значительное преимущество метформина с экономической точки зрения. Идея о том, что дешевый препарат может обеспечивать такой же выигрыш в отношении смертности, как более новые лекарства, кажется грандиозной. Если это подтвердится, то это будет большой удачей для всех пациентов с диабетом во всех странах мира.

В сопровождающей публикацию редакционной статье говорится, что метформин действительно обладает многочисленными достоинствами, включая низкую стоимость и низкие риски увеличения массы тела и гипогликемии. Тем не менее, чтобы этот препарат мог всерьез конкурировать с более новыми лекарствами, которые продемонстрировали благоприятные сердечно-сосудистые эффекты в проведенных по требованию FDA специальных рандомизированных контролируемых исследованиях с кардиоваскулярными клиническими конечными точками, а именно, с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) эмпаглифлозином и агонистом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) лираглутидом, метформину тоже необходимы исследования более высокого качества. Существующий на данный момент дисбаланс доступной информации потенциально привести к более частому применению боле новых препаратов вместо метформина, что значительно увеличит затраты на лечение.  В свете того, что недавно была существенно смягчена политика в отношении противопоказаний к метформину, усиление его доказательной базы может оказаться весьма мудрым капиталовложением.

С другой стороны, необходимо осознавать, что проведение исследований такого рода будет сопряжено со значительными трудностями, поскольку при этом будет необходимо наблюдать большое число пациентов в течение длительного времени. Кроме того, при этом возможны этические проблемы, поскольку метформин уже и так является стандартом оказания помощи. Теоретически вопросы со стороны этических комитетов можно решить, изучая различные дозы метформина или сопоставляя его с другими эффективными альтернативами, однако проведение таких исследований все же будет сопряжено с большими финансовыми затратами. При этом, к сожалению, фармацевтические компании далеки от того, чтобы выстроиться в очередь за привилегией спонсировать изучение генерического метформина.

В любом случае, ожидается, что вопрос о роли метформином еще долго будет предметом для обсуждения на всех профессиональных площадках, включая предстоящий конгресс Американской диабетологической ассоциации.

Источник.