На проходившем в Сан-Диего (Калифорния) ежегодном конгрессе Американской диабетологической ассоциации (ADA) были представлены объединенные результаты исследований CANVAS («Исследование по кардиоваскулярной оценке канаглифлозина», Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) и CANVAS-R ("Исследование ренальных конечных точек CANVAS», CANVAS renal-end-points trial), которые продемонстрировали уже у второго (после эмпаглифлозина) препарата из относительно нового класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) способность улучшать сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Канаглифлозин (Инвокана, производитель Janssen Pharmaceuticals) не только снизил
частоту сердечно-сосудистых событий на 14%, но и на 40% замедлил скорость снижения функции почек. Правда, ценой этого было двухкратное увеличение риска
ампутаций нижних конечностей. Одновременно с презентацией на конгрессе оба исследования были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.
Ценность этих данных, во-первых, заключается в том, что они подтверждают важность принятого Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) решения, согласно которому с 2008 г. для регистрации всех новых противодиабетических препаратов требуется проведение исследований с сердечно-сосудистыми конечными точками. Благодаря этому решению мы знаем не только, что некоторые сахароснижающие препараты имеют сердечно-сосудистые риски, но и что существуют средства для лечения СД 2 типа, имеющие сердечно-сосудистые преимущества. Во-вторых, как уже было сказано выше, CANVAS – это уже второе исследование, показавшее снижение сердечно-сосудистых рисков при применении ингибитора SGLT2. Первым было уже ставшее знаковым исследование EMPA-REG, показавшее в сентябре 2015г. возможность снижения как общей, так и сердечно-сосудистой смертности у пациентов высокого риска при применении эмпаглифлозина (Джардинс, производитель Boehringer Ingelheim/Lilly). Теперь мы можем со значительно большей уверенностью думать, что кардиопротективное и нефропротективное действие – это эффекты, общие для всего класса ингибиторов SGLT2.
Тем не менее, результаты CANVAS также продемонстрировали и проблему с безопасностью –
достоверное удвоение риска ампутаций, в основном, больших пальцев нижних конечностей или на метатарзальном уровне (6,3 против 3,4 случаев на 1000
пациенто-лет;
отношение рисков, 1,97). Этот риск, который уже был идентифицирован ранее, был внесен FDA в инструкцию к канаглифлозину для США в виде предупреждения в рамке, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло решение внести аналогичные предупреждения в европейские инструкции ко всем ингибиторам SGLT2, несмотря на то, что в настоящее время нет данных о том, что это нежелательное явление является класс-специфическим. Еще одним потенциальным недостатком канаглифлозина является тот факт, что в исследовании CANVAS, в отличие от уже упоминавшегося исследования EMPA-REG и исследования LEADER с агонистом глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) лираглутидом (Виктоза, производитель Novo Nordisk), не удалось достичь достоверного снижения сердечно-сосудистой смертности.
Итак, в так называемую «Программу CANVAS» вошли объединенные данные исследований CANVAS и CANVAS-R, в которых участвовали в общей сложности 10 142 пациента с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском. Пациенты в исследовании CANVAS были
рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы канаглифлозина 300 мг или 100 мг или плацебо, а в исследовании CANVAS-R – в группы канаглифлозина 100 мг (с возможностью увеличить дозу до 300 мг после 13 недель) или плацебо. Средняя длительность периода наблюдения составила 188 недель (медиана – 126,1 недель). В отличие от исследований EMPA-REG и LEADER, где все участники должны были иметь подтвержденные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в исследованиях CANVAS ССЗ имели только две трети пациентов.
Основные первичные и вторичные конечные точки в программе CANVAS представлены в таблице ниже.
Первичные и вторичные конечные точки в программе CANVAS
Конечная точка
|
Канаглифлозинa (n=5795)
|
Плацебоa (n=4347)
|
Отношение рисков
|
95% доверительный интервал
|
P
|
Первичная конечная точка (Смертность от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт)
|
26,9
|
31,5
|
0,86
|
0,75–0,97
|
0,02 для превосходстваb
|
Общая смертность
|
17,3
|
19,5
|
0,87
|
0,74–1,01
| |
Смертность от ССЗ
|
11,6
|
12,8
|
0,87
|
0,72–1,06
| |
Госпитализации в связи с сердечной недостаточностью
|
5,5
|
8,7
|
0,67
|
0,52–0,87
| |
Прогрессирование альбуминурии
|
89,4
|
128,7
|
0,73
|
0,67–0,79
| |
Комбинированная ренальная конечная точка (снижение рСКФ на 40%, почечная заместительная терапия или смерть)
|
5,5
|
9,0
|
0,60
|
0,47–0,77
| |
Ампутацииc
|
6,3
|
3,4
|
1,97
|
1,41–2,75
|
Не проверялось
|
ССЗ=сердечно-сосудистые заболевания, ИМ=инфаркт миокарда, рСКФ=расчетная скорость клубочковой фильтрации
a. Количество участников на 1000 пациенто-лет
b. P < 0,001 для не меньшей эффективности
c. Главным образом, на уровне большого пальца или плюсны
По расчетам, применение канаглифлозина способно снизить количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение 5 лет на 23 случая на 1000 пациентов, риск госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью на 17 случаев на 1000 пациентов и ренальных конечных точек на 16 на 1000 пациентов. При этом частота ампутаций за те же 5 лет возрастет на 15 случаев на 1000 пациентов, то есть, количество предотвращаемых с помощью канаглифлозина сердечно-сосудистых осложнений отчетливо выше, чем количество спровоцированных им ампутаций, так что, с точки зрения авторов, соотношение риск-польза свидетельствует в пользу применения препарата.
Как уже говорилось выше, на данный момент остается неясным, является ли риск ампутаций общим для всего класса ингибиторов SGLT2. Ампутации не входили в первичный анализ исследования EMPA-REG, и хотя впоследствии был проведен ретроспективный анализ данных исследования, не показавший роста числа ампутаций в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо, такого рода апостериорные подсчеты могут быть недостаточно точными. Кроме того, ампутации вообще являются довольно нечастым риском, так что, в связи с относительно небольшим количеством таких событий, эксперты EMA предпочли занять более осторожную позицию вплоть до завершения других исследований со всеми тремя ингибиторами SGLT2 – канаглифлозином, дапаглифлозином и эмпаглифлозином.