О безопасности 9-валентной вакцины против вируса папилломы человека

Два сообщения о смерти после применения 9вВПЧ были подтверждены; информация в отчетах о вскрытии или свидетельствах о смерти не указывает на причинно-следственную связь с вакцинацией. Приблизительно 28 миллионов доз 9вВПЧ были проданы в течение периода исследования; общая частота сообщений о НЯ составила 259 сообщений на миллион проданных доз 9вВПЧ для всех сообщений, и 7 сообщений на миллион проданных доз для серьезных сообщений. 

Обморок (известное НЯ, связанное с вакцинацией против папилломавируса человека) и несколько типов ошибок при введении вакцины (например, введение в неправильном возрасте) превысили статистический порог для эмпирических результатов байесовского анализа данных.

Выводы

Не было обнаружено новых или неожиданных проблем безопасности или закономерностей в сообщениях для 9вВПЧ с клинически значимыми НЯ. Профиль безопасности 9вВПЧ соответствует результатам предлицензионных исследований и с постмаркетинговыми данными о безопасности ее предшественника, четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека.

Сокращения:

ACIP — Консультативный комитет по методам иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices)
ОДЭ — острый диссеминированный энцефаломиелит
НЯ — нежелательное явление
CDC — Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention)
ХВДП — хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия
КРБС — комплексный регионарный болевой синдром
ЭБ — эмпирический байесовский
FDA — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration)
СГБ — синдром Гийена-Барре 
ВПЧ — вирус папилломы человека
MedDRA — Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities)
ПНЯ — первичная недостаточность яичников
СПОТ — синдром постуральной ортостатической тахикардии
VAERS — Система регистрации сообщений о нежелательных эффектах вакцин (Vaccine Adverse Event Reporting System)
ВПП — вирусоподобная частица
4вВПЧ — четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека
9вВПЧ — девятивалентная вакцина против вируса папилломы человека

Что известно по этой теме 

Девятивалентная вакцина против вируса папилломы человека (9вВПЧ), лицензированная в 2014 году, была изучена у 15703 добровольцах в предлицензионных клинических исследованиях. Ее профиль безопасности был аналогичен четырехвалентной вакцине против вируса папилломы человека (того же производителя), с немного более частым отеком и эритемой в месте инъекции. 

Что нового в этом исследовании

Первоначальный постлицензионный мониторинг 9вВПЧ в течение 2014–2017 годов, когда было продано около 28 миллионов доз, не выявил каких-либо новых или неожиданных проблем безопасности. Медицинские работники, родители и пациенты должны быть дополнительно уверены в безопасности 9вВПЧ.

Девятивалентная вакцина против вируса папилломы человека (9вВПЧ) Гардасил-9 (Merck & Co) была лицензирована Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в декабре 2014 года для применения у лиц женского и мужского пола в целях профилактики рака шейки матки и других видов аногенитального рака, предраковых или диспластических образований и остроконечных кондилом, связанных с вакцинными штаммами вируса. (1) 

Девятивалентная вакцина против вируса папилломы человека - третья вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), лицензированная в США, после четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (4вВПЧ (Merck & Co) в 2006 г. и двухвалентной вакцины против ВПЧ (GlaxoSmithK) в 2009; однако с 2016 года 9вВПЧ является единственной вакциной против ВПЧ в Соединенных Штатах Америки. 9вВПЧ - это вакцина на основе вирусоподобных частиц (ВПП), изготовленная с использованием процесса, аналогичного ее предшественнице 4вВПЧ; но в 9вВПЧ больше содержащего алюминийадъюванта, больше антигенов для некоторых из 4 типов ВПП в 4вВПЧ и 5 дополнительных типов ВПП. (2) 

 
Консультативный комитет по методам иммунизации (ACIP) рекомендует проводить плановую вакцинацию против ВПЧ в возрасте 11 или 12 лет, хотя вакцинация может быть начата в возрасте 9 лет, с ревакцинацией вплоть до возраста 26 лет для женщин и 21 год для мужчин. Мужчины в возрасте от 22 до 26 лет также могут быть вакцинированы. (2–4) ACIP рекомендует вводить 2 дозы 9вВПЧ у большинства людей, начинающих вакцинацию до достижения 15 лет, или 3 дозы для подростков и молодых людей, начинающих вакцинацию в возрасте 15 лет и старше и для людей с иммунодефицитом. (2,3) Девятивалентная вакцина против ВПЧ была одобрена FDA для лиц в возрасте от 9 до 26 лет вплоть до октября 2018 года, когда возрастной диапазон был расширен до 27–45 лет. (5) В июне 2019 года ACIP рекомендовал совместное принятие клинических решений для вакцинации против ВПЧ у лиц в возрасте от 27 до 45 лет, но не увеличил рекомендованный возраст для ревакцинации после 26 лет. (6) 

 
Профиль безопасности 4вВПЧ (первой лицензированной вакцины против ВПЧ) подробно изучен. Мониторинг и исследования, проведенные после лицензирования, предоставили значительный объем данных из Соединенных Штатов Америки и других стран мира. (7–14) С 2006 по 2015 г. 4вВПЧ была основной вакциной против ВПЧ, используемой в США (> 80 миллионов доз). Когда 9вВПЧ изучали в многочисленных предлицензионных клинических исследованиях, наблюдаемые нежелательные явления (НЯ) были такими же, как и для 4вВПЧ, за исключением более частых сообщений об отеке и эритеме в месте инъекции. (1,15–18) Мы проанализировали сообщения в Системе регистрации сообщений о нежелательных эффектах вакцин (VAERS) после применения 9вВПЧ в течение первых 3 лет ее лицензирования в США. 

Методы

Исследуемая популяция

VAERS - это национальная система спонтанных сообщений о НЯ для лицензированных в США вакцин. (19) Она находится под совместным контролем Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и FDA. VAERS принимает сообщения от пациентов, родителей, медицинских работников, производителей вакцин и других лиц. Форма сообщения включает информацию о вакцинированном человеке, введенных вакцинах и зарегистрированных НЯ. 

НЯ кодируют с использованием Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), клинически валидированной, стандартизированной на международном уровне терминологии. (20) Одному сообщению VAERS может быть присвоено более 1 термина предпочтительного употребления MedDRA; термины предпочтительного употребления MedDRA не обязательно являются подтвержденными с медицинской точки зрения диагнозами. Многочисленные (дублирующие) сообщения об одном и том же человеке и для одного и того же НЯ обнаруживаются с помощью алгоритмов и объединяются в одно сообщение для целей анализа. 

Сообщение классифицируется как «серьезное» на основании Кодекса федеральных положений, если документально подтверждено любое из следующего: госпитализация, увеличение продолжительности текущей госпитализации, стойкая нетрудоспособность, опасные для жизни заболевания, врожденная аномалия или врожденный порок развития, либо смерть. (21) За исключением сообщений от производителей вакцин, для сообщений, классифицированных как серьезные, обычно запрашиваются медицинские карты; для сообщений о смерти необходимы также отчеты о вскрытии и свидетельства о смерти, чтобы установить причину смерти. Производители обязаны надлежащим образом отслеживать свои сообщения, в том числе получать и проверять медицинские записи для серьезных сообщений, а также сообщать обо всех известных им НЯ в VAERS. (19) 

 
Мы включили сообщения их США, полученные VAERS от лиц, вакцинированных 9вВПЧ в период с 1 декабря 2014 г. по 31 декабря 2017 г. VAERS используется для проведения регулярного эпиднадзора в качестве функции общественного здравоохранения и не требует проверки со стороны экспертных советов организаций. 

Дизайн анализа

Мы провели описательные анализы, оценили приблизительную частоту сообщений о НЯ, связанных с 9вВПЧ, с использованием количества проданных доз вакцины, провели клинические обзоры сообщений для некоторых заранее заданных состояний, представляющих интерес, и провели скрининг непропорциональности с использованием эмпирического байесовского (ЭБ) анализа данных. Номер дозы в серии вакцинации часто отсутствует или не всегда сообщается в VAERS; поэтому мы не анализировали данные о 9вВПЧ в зависимости от номера дозы.

Оцениваемые показатели и статистические методы

Анализ данных

Мы суммировали характеристики сообщений по серьезности, типу сообщившего, возрасту пациента и времени от вакцинации до появления симптомов НЯ. Мы стратифицировали по полу и оценивали наиболее распространенные симптомы, описанные в сообщениях для 9вВПЧ, включая сообщения, в которых были описаны другие одновременные прививки, и сообщения, где 9вВПЧ вводили отдельно.

Частота сообщений о НЯ для 9вВПЧ

Мы рассчитали приблизительную частоту сообщений о НЯ для 9вВПЧ для всех сообщений и серьезных сообщений, разделив количество сообщений на общее количество доз 9вВПЧ, проданных в США с 2014 по 2017 год. 

Мы также рассчитали приблизительную частоту сообщений о НЯ для следующих заранее заданных состояний, представляющих интерес: обмороки, анафилаксия, аутоиммунные заболевания, венозная тромбоэмболия, синдром Гийена-Барре (СГБ), панкреатит, инсульт, синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ), комплексный регионарный болевой синдром (КРБС), острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭ), поперечный миелит, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) и смерть (см. стратегию поиска в Дополнительной таблице 4). 

Поскольку мы не могли определить дозы для людей определенного пола, мы не могли рассчитать частоту сообщений в зависимости от пола для любого НЯ или для любых связанных с полом состояний.

Клинический обзор сообщений о некоторых заранее выбранных состояниях

Предварительно определенные состояния для клинического обзора были выбраны на основе НЯ, представляющих общий интерес в отношении безопасности вакцин, информации, полученной в ходе предыдущих исследований и надзора за применением вакцин против ВПЧ, а также опасений, высказанных медицинскими работниками и широкой общественностью в отношении безопасности вакцин против ВПЧ. (7–14, 22) Врачи рассмотрели все сообщения о случаях анафилаксии, СГБ, СПОТ, первичной недостаточности яичников (ПНЯ) (также известной как преждевременная менопауза), КРБС, ОДЭ, поперечном миелите, ХВДП и смерти (Дополнительная таблица 4). 

Сообщения, указывающие на возможность анафилаксии и СГБ, были верифицированы с использованием критериев Брайтонского сотрудничества. (23,24) Сообщения, указывающие на возможность СПОТ (отличительным признаком которого являются ортостатические симптомы неизвестной этиологии), КРБС (редкое, плохо изученное хроническое болевое состояние) и других заранее определенных состояний были проанализированы с использованием установленных диагностических критериев.

Эмпирический байесовский анализ данных

Эмпирический байесовский анализ данных используется для устранения внутренних ограничений отсутствующих данных в знаменателе (например, общего количества введенных доз) в VAERS с помощью скрининга статистически значимых диспропорциональных сообщений для специфических пар вакцина-НЯ (т. е. пары 9вВПЧ – термин предпочтительного употребления MedDRA). Это стандартный метод, используемый FDA для выявления диспропорционального сообщения пар вакцина-НЯ. (32) 

Мы использовали опубликованные ранее методы и критерии (33,34) для идентификации пар вакцина-НЯ, сообщенных как минимум вдвое чаще, чем ожидалось после введения 9вВПЧ, в базе данных VAERS (т. е. ниже границы 90% доверительного интервала для среднего геометрического значения ЭБ [ЭБ05 ≥2]) по сравнению со всеми остальными парами вакцина-НЯ в базе данных VAERS (только для лицензированных в США вакцин). Были проведены клинические анализы для НЯ, которые превысили этот порог анализа данных и ранее не были оценены или идентифицированы и охарактеризованы в клинических исследованиях перед лицензированием вакцины или других постмаркетинговых исследованиях.

Результаты

В течение аналитического периода VAERS получила 7244 сообщения из США после введения 9вВПЧ (Таблица 1). На долю женщин приходилось 2258 (31,2%) сообщений, на долю мужчин приходилось 1566 (21,6%) сообщений, и в 3420 (47,2%) сообщениях пол был неизвестен или не указан. В целом 97,4% сообщений были несерьезными. В сообщениях, где был указан возраст (n = 3764), большинство (n = 2992, 79,5%) описывали лиц в возрасте от 9 до 17 лет. 

При оценке источника сообщения 64,2% сообщений были отправлены в VAERS производителем вакцины, а 26,8% - медицинскими работниками. Медиана времени от введения 9вВПЧ до начала симптомов составляла 0 день (день вакцинации) и вплоть до 2 лет. В 74,7% сообщений 9вВПЧ вводили в отдельности. Наиболее частыми одновременно введенными вакцинами были менингококковая конъюгированная вакцина (n = 1028 сообщений); вакцина против столбняка и дифтерии (АДС) или бесклеточная вакцина против столбняка, дифтерии и коклюша (АаКДС) (n = 673); и вакцина против гепатита А (n = 434). 

Головокружение, обморок и головная боль были наиболее распространенными симптомами в несерьезных сообщениях (Таблица 2). Реакции в месте инъекции (то есть различные сочетания боли, отека и эритемы) были отмечены в 17,5% сообщений, описывающих пациентов женского пола, и в 18,0% сообщений, описывающих пациентов мужского пола. Головная боль (33,9%), головокружение (26,9%) и тошнота (25,8%) были частыми симптомами в серьезных сообщениях.


ТАБЛИЦА 1

Характеристики сообщений о введении 9вВПЧ в VAERS, 2014–2017 гг.

Характеристики сообщения	Женщины	Мужчины	Пол неизвестен	Общее количество сообщений
Общее количество сообщений, n	2258	1566	3420	7244
Серьезные сообщенияa,b	116 (5,1)	65 (4,1)	5 (0,1)	186 (2,6)
9вВПЧ введена в отдельности	1393 (61,7)	736 (47)	3282 (95,7)	5411 (74,7)
Тип сообщившего, n (%)
Производитель	825 (36,5)	432 (27,6)	3393 (99,2)	4650 (64,2)
Медицинский работник	1071 (47,4)	863 (55,1)	8 (0,2)	1942 (26,8)
Пациент или родитель	162 (7,2)	92 (5,9)	0	254 (3,5)
Другое	200 (8,9)	179 (11,4)	19 (0,6)	398 (5,5)
Возрастные группы, лет, n (%)
<9c	22 (0,9)	17 (1,1)	45 (1,3)	84 (1,2)
9–17	1434 (63,5)	1165 (74,4)	393 (11,5)	2992 (41,3)
18–26	398 (17,6)	185 (11,8)	48 (1,4)	631 (8,7)
>26c	35 (1,5)	13 (0,8)	9 (0,3)	57 (0,8)
Не указано или неизвестно	369 (16,3)	186 (11,9)	2925 (85,5)	3480 (48)
Медиана времени от введения вакцины до начала симптомов НЯ (диапазон), сутd	0 (0–527)	0 (0–610)	0 (0–751)	0 (0–751)

• a Включает следующее: госпитализация, увеличение продолжительности текущей госпитализации, стойкая нетрудоспособность, опасные для жизни заболевания, врожденная аномалия или врожденный порок развития, либо смерть, как определено в 21CFR600.80.21
• b Включает 4 сообщения о смерти у женщин, 2 сообщения о смерти у мужчин и 1 сообщение о смерти человека неизвестного пола.
• c 9вВПЧ не одобрена для применения у детей в возрасте <9 лет и не одобрена для применения у взрослых в возрасте > 26 лет в течение аналитического периода.
• d День 0 – это день вакцинации.

ТАБЛИЦА 2

Самые частые зарегистрированные НЯ после введения 9вВПЧ в системе VAERS, 2014–2017 гг.

Характеристики сообщения	n (%)		n (%)
Все сообщения для 9вВПЧ
Несерьезные	7058	Серьезныеa	186
Головокружение	529 (7,5)	Головная боль	63 (33,9)
Обморок	488 (6,9)	Головокружение	50 (26,9)
Головная боль	355 (5,0)	Тошнота	48 (25,8)
Боль в месте инъекции	316 (4,5)	Утомляемость	42 (22,6)
Эритема в месте инъекции	314 (4,4)	Повышение температуры тела	35 (18,8)
Женщины
Несерьезные	2142	Серьезныеa	116
Головокружение	303 (14,1)	Головная боль	41 (35,3)
Обморок	279 (13,0)	Головокружение	37 (31,9)
Головная боль	211 (9,8)	Тошнота	31 (26,7)
Боль в месте инъекции	193 (9,0)	Утомляемость	29 (25,0)
Тошнота	181 (8,4)	Астения	27 (23,3)
Мужчины
Несерьезные	1501	Серьезныеa	65
Головокружение	213 (14,2)	Головная боль	21 (32,3)
Обморок	182 (12,1)	Тошнота	17 (26,2)
Эритема в месте инъекции	153 (10,2)	Рвота	16 (24,6)
Головная боль	141 (9,4)	Повышение температуры тела	14 (21,5)
Повышение температуры тела	132 (8,8)	Утомляемость	13 (20,0)

• На основании Терминов предпочтительного употребления MedDRA; одному сообщению может быть присвоено более одного Термина предпочтительного употребления MedDRA (т.е. не взаимоисключающие).
• a Как определено в 21CFR600.80.21

Частота сообщений о НЯ для 9вВПЧ

В течение аналитического периода в США было продано 27996934 доз 9вВПЧ (Merck & Co Inc, личное общение, 2018). Общая приблизительная частота сообщений в VAERS составила 259 сообщений на миллион проданных доз 9вВПЧ; для серьезных сообщений приблизительная частота сообщений составила 7 на миллион. Приблизительная частота сообщений для обморока составляла 26 сообщений на миллион проданных доз, а для всех остальных состояний частота была <1 на миллион (Таблица 3).

ТАБЛИЦА 3

Приблизительная частота сообщений о НЯ (на 1 миллион проданных доз 9вВПЧ) в VAERS, 2014–2017 гг.

Тип сообщения или НЯ	n (частота сообщений на 1 миллион проданных дозa)
Тип сообщения
Все сообщения	7244 (259)
Серьезные сообщенияb	186 (7)
НЯc,d
Обморок	722 (26)
СПОТ	17 (0,6)
Аутоиммунные расстройства	13 (0,5)
Анафилаксияe	9 (0,3)
СГБe	8 (0,3)
Венозная тромбоэмболия	8 (0,3)
Смертьe	7 (0,3)
ПНЯ	3 (N/A)f
инсульт	2 (0,07)
ОДЭ	2 (0,07)
КРБС	1 (0,04)
Панкреатит	1 (0,04)
Поперечный миелит	0 (0)
ХВДП	0 (0)

• N/A – не применимо.
• a С 2014 г. по 2017 г. в США было продано 27996934 доз 9вВПЧ (Merck & Co Inc, личное общение, 2018).
• b Как определено в 21CFR600.80.21
• c Одно сообщение может содержать более 1 НЯ (т.е. не взаимоисключающие).
• d См. Дополнительную таблицу 4 - Термины предпочтительного употребления MedDRA, применявшиеся для идентификации заранее определенных состояний.
• e Подтвержденные случаи после клинического анализа сообщений: анафилаксия (n = 3), СГБ (n = 4), смерть (n = 2).
• f Невозможно рассчитать количество сообщений из-за невозможности определить дозы отдельно для женщин и мужчин; N/A = нет данных

Клинический анализ сообщений о заранее определенных состояниях

Анафилаксия

Мы выявили 9 сообщений о случаях анафилаксии (23): 5 у мужчин и 4 у женщин. В 5 сообщениях 9вВПЧ вводили в отдельности; остальные сообщения описывали одновременное введение, по крайней мере, 1 другой вакцины, включая менингококковую конъюгированную вакцину (n = 3); вакцину против гепатита А (n = 2); вакцину против столбняка, дифтерии и коклюша (n = 1); и вакцину против ветряной оспы (n = 1). Два случая соответствовали критерию Брайтона 1-го уровня (самый высокий уровень диагностической достоверности) и один случай соответствовал 2-му уровню; у всех пациентов в анамнезе были неанафилактические реакции гиперчувствительности к пище или аллергенам окружающей среды. Остальные сообщения не соответствовали критериям Брайтона или не содержали достаточной информации для определения диагноза анафилаксии. В 7 из 8 сообщений, где был указан интервал до начала НЯ, симптомы возникли в день вакцинации. 

Синдром Гийена-Барре

Мы выявили 8 сообщений о случаях СГБ (24): 4 у женщин, 2 у мужчин, и в 2 случаях пол не был указан. Среди этих 8 сообщений 4 сообщения не соответствовали критериям Брайтона для диагноза СГБ или не содержали достаточной информации для определения диагноза. Оставшиеся 4 сообщения соответствовали критерию Брайтона 1-го уровня (n = 1) или 2-го уровня (n = 3) для СГБ; все пациенты были женщинами с началом симптомов в течение окна биологической правдоподобности от 1 до 42 дней после вакцинации. Медиана интервала между вакцинацией и началом неврологических симптомов в этих 4 случаях составляла 12 дней (диапазон: 4–31 день); в 2 сообщениях 9вВПЧ вводили в отдельности. Три из 4 сообщений описывали вирусную респираторную или желудочно-кишечную инфекцию за 1-4 недели до появления симптомов СГБ.

Синдром постуральной ортостатической тахикардии

Мы выявили 17 сообщений о случаях СПОТ, (25) 12 (70,6%) из которых не соответствовали диагностическим критериям или не содержали достаточной информации для подтверждения диагноза СПОТ. Оставшиеся 5 (29,4%) сообщений частично соответствовали диагностическим критериям; 4 у женщин, медиана возраста составляла 12 лет (диапазон: 11–22 лет), и медиана интервала между вакцинацией и началом симптомов составляла 19 дней (от дня вакцинации до 114 дней после вакцинации). Частые сопутствующие заболевания включали тревожность, хроническую головную боль, синдром дефицита внимания/ гиперактивности и заболевание щитовидной железы.

Первичная недостаточность яичников

Были получены 3 сообщения, которые соответствовали критериям ПНЯ. (27,28) Однако все они были «слухами» (то есть из вторых рук или косвенными), и в них было недостаточно информации для подтверждения диагноза ПНЯ.

Комплексный регионарный болевой синдром

Мы обнаружили 1 сообщение о возможном случае КРБС: (26) 13-летняя девочка с наличием в анамнезе тревоги, у которой появилась боль в области крестца, распространившаяся на спину и нижние конечности на следующий день после вакцинации 9вВПЧ. На момент получения сообщения пациентка продолжала испытывать сильную боль с двусторонним уменьшением объема движений в суставах и слабостью в нижних конечностях.

Острый диссеминированный энцефаломиелит

Мы обнаружили 2 сообщения о случаях ОДЭ. (29) В одном сообщении описан мальчик в возрасте 11 лет без значимого анамнеза, у которого развилась лихорадка, головокружение, вялость и затруднения при ходьбе примерно через 3 недели после вакцинации; при МРТ обнаружены поражения головного и спинного мозга, соответствующие ОДЭ. Примерно через 1 год после первоначального сообщения этот пациент выздоровел. Другое сообщение описывает мальчика в возрасте 12 лет, у которого появилась головная боль, тошнота, рвота и изменение состояния сознания, но без паралича или затруднений при ходьбе; МРТ выявило воспаление мягких мозговых оболочек, которое (с учетом симптомов) в большей степени соответствовало асептическому менингиту, чем ОДЭ. Согласно истории болезни, состояние этого пациента заметно улучшилось за время госпитализации, и на момент выписки он выздоравливал.

Поперечный миелит и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия

Мы не обнаружили сообщений о случаях поперечного миелита (30) или ХВДП. (31) 

Летальные исходы

Мы обнаружили 7 сообщений о смерти после 9вВПЧ. Пять были сообщениями из вторых рук, которые не содержали никакой медицинской информации или другой документации, способной подтвердить летальный исход; 9вВПЧ была единственной вакциной, указанной в этих 5 сомнительных сообщениях. Оставшиеся 2 сообщения о смерти были подтверждены отчетом о вскрытии или свидетельством о смерти: девочка в возрасте 14 лет, которая также получила одновременную вакцинацию против гриппа и умерла после расслоения грудной аорты через 7 дней после вакцинации, и мальчик в возрасте 16 лет, который получил одновременную вакцинацию против гепатита А и умер от кровоизлияния в мозжечок через 4 дня после вакцинации. Ни в одном из этих двух сообщений о смерти и в сопроводительной документации не было информации, позволяющей предположить, что 9вВПЧ вызвала смерть или способствовала ее наступлению.

Эмпирический байесовский анализ данных

Термин предпочтительного употребления MedDRA «обморок» в сочетании с 9вВПЧ превышал порог ЭБ анализа данных ЭБ05 ≥2. Обморок является известным НЯ для 9вВПЧ1 и для инъекционных вакцин в целом, (35) и этот результат дополнительно не оценивался. Некоторые другие Термины предпочтительного употребления MedDRA также превышали пороговое значение (например, назначение препарата пациенту несоответствующего возраста и другие ошибки при назначении препарата), но они представляют собой медицинские ошибки, а не НЯ, потенциально связанные со свойствами 9вВПЧ. Других важных результатов при анализе данных не обнаружено.

Обсуждение

В нашем обзоре сообщений о 9вВПЧ в системе VAERS в течение первых 3 лет после лицензирования (с декабря 2014 года по декабрь 2017 года) мы не обнаружили каких-либо неожиданных или тревожных закономерностей. Профиль безопасности 9вВПЧ согласуется с данными клинических исследований, проведенных для лицензирования вакцины, и данными постлицензионного мониторинга безопасности для 4вВПЧ и двухвалентной вакцины против ВПЧ, а также для других вакцин, применяющихся в этой возрастной группе (например, бесклеточная вакцина против столбняка, дифтерии и коклюша); менингококковая конъюгированная вакцина и вакцины против гриппа). (7,36–39) Для 9вВПЧ 97,4% сообщений в VAERS были классифицированы как несерьезные (в сравнении с 94,2% для 4вВПЧ); приблизительная частота сообщений о НЯ для всех сообщений и серьезных сообщений составляла 259 и 7 сообщений на миллион проданных доз соответственно (в сравнении с 327 и 19 сообщений на миллион соответственно для 4вВПЧ); и наиболее частые НЯ (головокружение, обморок, головная боль, тошнота и реакции в месте инъекции) были аналогичны НЯ, зарегистрированным для 4вВПЧ. (7) 

VAERS - крайне важная система раннего оповещения для выявления возможных проблем безопасности для лицензированных в США вакцин и ключевой компонент инфраструктуры мониторинга безопасности вакцин в США. VAERS позволила успешно обнаружить такие клинически важные сигналы о проблемах безопасности, как инвагинация после введения вакцины против ротавирусной инфекции РотаШилд, производство которой впоследствии было прекращено, (40) и фебрильные судороги у маленьких детей после введения инактивированной вакцины против гриппа. (41) 

Однако VAERS характеризуется общими ограничениями систем регистрации спонтанных сообщений, которые включают сообщение не обо всех случаях, систематические ошибки в сообщениях, различное качество и полноту сообщений, отсутствие знаменателя и отсутствие объективной группы сравнения из невакцинированных лиц. (19) Из-за таких ограничений данные VAERS не могут использоваться для оценки риска НЯ и, как правило, не могут применяться для определения причинно-следственно связи вакцинации и НЯ. Приблизительную частоту сообщений НЯ с использованием количества проданных доз вакцины следует интерпретировать с осторожностью, поскольку фактическое количество введенных доз неизвестно и количество случаев НЯ, о которых не было сообщено, также неизвестно. Несмотря на ограничения, VAERS представляет собой ценную систему мониторинга для выявления потенциальных проблем безопасности вакцин, которые могут потребовать дальнейшей оценки в более надежных системах. 

 
Несмотря на тщательный мониторинг и исследования, которые помогли охарактеризовать благоприятный профиль безопасности вакцин против ВПЧ, некоторые представители общественности и даже некоторые медицинские работники по-прежнему выражают обеспокоенность по поводу НЯ, что может способствовать недостаточному охвату вакцинацией против ВПЧ. (42,43) Кроме того, с течением времени появились неспецифические проблемы безопасности, так как 4вВПЧ была впервые лицензирована в 2006 году, и могут продолжать появляться в дальнейшем. (44) Опасения относительно ПНЯ, СПОТ, КРБС и предполагаемого аутоиммунного или аутовоспалительного синдрома, вызванного адъювантами (autoinflammatory syndrome induced by adjuvants, ASIA) и их потенциальной взаимосвязи с вакцинацией против ВПЧ возникли уже после получения существенного количества обнадеживающих данных о безопасности после лицензирования для 4вВПЧ. (45) 

Сообщения об этих поздних опасениях возникли за пределами основного медицинского сообщества и распространялись среди слоев населения через Интернет и социальные сети. (46) Однако данных о серьезных проблемах безопасности в таких сообщениях определенного нет, так как они состоят из сообщений с временной связью, но с отсутствием биологической правдоподобности или только со слабой теоретической правдоподобностью; (45, 47–49) например, аутоиммунный или аутовоспалительный синдром, вызванный адъювантами, как предполагается, является слабо определенным сочетанием общих симптомов и различных заболеваний, а не медицинским диагнозом. (50) И наоборот, исследования общественного здравоохранения, анализы данных эпиднадзора и эпидемиологические исследования на сегодняшний день не подтвердили наличия какой-либо связи между вакцинацией против ВПЧ и некоторыми из этих новых проблем с безопасности. (7,22,36,49,51) Недавно в крупном эпидемиологическом исследовании Базы данных безопасности вакцин CDC (CDC’s Vaccine Safety Datalink) исследователи не обнаружили никакой связи между вакцинацией 4вВПЧ и ПНЯ. (52) 

 
Наш анализ сообщений о 9вВПЧ в VAERS показал, что ПНЯ, СПОТ, КРБС и аутоиммунные расстройства редко были описаны после введения 9вВПЧ (Таблица 3); большинство сообщений о НЯ не соответствовали диагностическим критериям или не содержали достаточной информации для определения диагноза. Мы не обнаружили каких-либо необычных или неожиданных данных в сообщениях для этих состояний или других заранее определенных состояний, представляющих интерес; фактически частота сообщений для 9вВПЧ была ниже по сравнению с предыдущим анализом для 4вВПЧ. (7) Мы обнаружили значительное количество сообщений об обмороке, и обморок в связи с введением 9вВПЧ превысил порог ЭБ анализа данных, но обморок является известной нежелательной реакцией на вакцинацию против ВПЧ и на любую инъекционную вакцину, (35) и есть рекомендации по профилактике обморока и НЯ, вызванных обмороком. (53) Мы выявили 2 подтвержденных случая смерти после введения 9вВПЧ; оба из них имели причины смерти, не связанные с вакцинацией. 

Выводы

Данные о безопасности 9вВПЧ в настоящее время включает данные клинических исследований перед лицензированием, включавших > 15000 участников, (17) подтверждающие результаты после лицензирования практически в режиме реального времени с помощью последовательного мониторинга Базы данных безопасности вакцина CDC для ∼839000 введенных доз, (54) и наш анализ сообщений в VAERS за трехлетний период, в течение которого в США были проданы примерно 28 миллионов доз. Мы не выявили каких-либо необычных или неожиданных проблем безопасности в нашем анализе сообщений о 9вВПЧ в VAERS; большинство (97,4%) сообщений были несерьезными, а НЯ были аналогичны результатам клинических исследований перед лицензированием. Наиболее распространенные типы описанных симптомов НЯ были одинаковыми у женщин и мужчин. Профиль безопасности 9вВПЧ является благоприятным и сопоставим с характеристиками ее предшественницы 4вВПЧ того же производителя, широко изученной в Соединенных Штатах Америки и в других странах. (7–14)