О влиянии большого количества вакцин на иммунную систему младенца
- онтогенез активного иммунного ответа и способность новорожденных и младенцев отвечать на вакцины;
- теоретические возможности иммунной системы младенца;
- данные, которые показывают, что легкое или умеренно выраженное заболевание не влияет на способность ребенка создавать защитный иммунный ответ на вакцины;
- как дети отвечают на вакцины в комбинации по сравнению с введением тех же вакцин в отдельности;
- данные, свидетельствующие о том, что у привитых детей вероятность развития инфекций, вызванных другими возбудителями, не выше, чем у непривитых детей;
- тот факт, что сегодня младенцы фактически получают меньшее количество антигенов в вакцинах, чем 40 или 100 лет назад. Pediatrics 2002;109:124-129; многочисленные вакцины, иммунитет, опасения родителей.
Сто лет назад дети получали 1 вакцину (вакцина против натуральной оспы). Сорок лет назад дети обычно получали 5 вакцин (вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита и натуральной оспы) и целых 8 уколов к 2 годам.
Поскольку большинство родителей получают информацию и рекомендации о вакцинах от своих врачей, [2] и поскольку эти рекомендации имеют значительный вес для родителей, [3,4] воспитателя медицинские работники должны располагать всей необходимой информацией, чтобы развеять страхи родителей. Эта статья предоставляет медицинским работникам информацию о влиянии вакцин на иммунную систему младенца и о способности иммунной системы безопасно отвечать на большое количество вакцин.
ТАБЛИЦА 1. Количество вакцин и возможное число инъекций за последние 100 лет
Год |
Количество вакцин |
Возможное число инъекций к возрасту 2 года |
Возможное число инъекций во время одного визита |
1900* |
1 |
1 |
1 |
1960t |
5 |
8 |
2 |
1980£ |
7 |
5 |
2 |
2000§ |
11 |
20 |
5 |
§ В 2000 году дети получали вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточную вакцину против коклюша, MMR, инактивированную вакцину против полиомиелита, вакцины против гемофильной инфекции, ветряной оспы, конъюгированную вакцину против пневмококка и вакцину против гепатита В.
Краткое описание иммунных ответов у новорожденных и младенцев
Иммунная система новорожденных
Пассивно приобретенный иммунитет
Новорожденный частично защищен от болезней материнскими иммуноглобулинами (Ig). Материнские IgG проникают в организм плода до рождения через плаценту, а материнские секреторные IgA присутствуют в грудном молоке и молозиве. Эти пассивно приобретенные ребенком антитела обеспечивают защиту от патогенных микроорганизмов, к которым у матери был иммунитет. Однако защита, обеспечиваемая пассивно полученными антителами, недолговечна. Уровень пассивно приобретенных материнских IgG снижается в течение первых нескольких месяцев жизни, [6] большинство детей после нескольких месяцев жизни уже не находятся на грудном вскармливании. [7] Более того, материнские антитела обеспечивают ограниченную иммунологическую защиту по сравнению с защитой, которую дает активный иммунный ответ младенца.
Активный иммунитет
Развитие активного гуморального и клеточного иммунного ответа у новорожденного необходимо для обработки огромного числа провоцирующих стимулов внешней среды с момента рождения. Когда дети рождаются, они выходят из относительно стерильной среды матки в мир, кишащий бактериями и другими микроорганизмами. В процессе рождения ребенок контактирует с микробами из шейки матки и родовых путей, а затем с микроорганизмами в окружающей среде. В течение нескольких часов желудочно-кишечный тракт новорожденного, первоначально относительно свободный стерильный, обширно колонизируется бактериями. [10] Чаще всего эти колонизирующие бактерии включают факультативных анаэробов, таких как Escherichia coli и стрептококки, и строгих анаэробов, таких как Bacteroides и Clostridium. [10] Специфические секреторные IgA антитела, направленные против этих потенциально вредоносных бактерий, продуцируются лимфоцитами в кишечнике новорожденного в течение первой недели жизни. [11]
Функциональные различия между иммунными ответами у младенцев и у взрослых
Иммунный ответ на вакцины у новорожденных
Иммунный ответ на вакцины у младенцев
Чтобы обойти неспособность младенца вырабатывать независимые от Т-клеток В-клеточные ответы, полисахаридные вакцины (против Hib и S. pneumoniae) соединены с белками (то есть с дифтерийным анатоксином, мутантным белком дифтерийного токсина, столбнячным анатоксином или белком наружной мембраны менингококка группы B), которые активируют Th-клетки в организме младенца. За счет преобразования независимого от Т-клеток иммунного ответа в зависимый от Т-клеток ответ В-клетки младенца могут распознавать конъюгированные вакцины. Поэтому конъюгированные вакцины вызывают у младенцев защитные иммунные ответы, которые часто более выражены, чем после естественной инфекции. [20]
Иммунный ответ на вакцины у детей с иммунодефицитами
Однако многие дети с иммунодефицитами хорошо отвечают на живые вирусные вакцины. Поскольку риск тяжелой инфекции выше после естественного заражения вирусами дикого типа, чем после вакцинации значительно ослабленными вирусами, Консультативный комитет по методикам иммунизации и Американская академия педиатрии рекомендуют вводить живые вирусные вакцины определенным детям с иммунодефицитами. Например, дети с инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) без тяжелого дефицита Т-клеток (класс N1 или A1 по классификации Центров по контролю и профилактике заболеваний, и процентная доля лимфоцитов CD4+ более 25% от возрастной нормы) должны получить вакцину против кори-паротита-краснухи (MMR) и вакцину против ветряной оспы. [26-28] В этой группе ВИЧ-инфицированных детей вакцинация хорошо переносится и обеспечивает защитный иммунитет. [29,30] Также было продемонстрировано, что живые вирусные вакцины безопасны и эффективны у некоторых детей со злокачественными новообразованиями и у детей после трансплантации костного мозга. [31,32]
Иммунный ответ на вакцины у детей с легкими, умеренно выраженными или тяжелыми заболеваниями
Некоторые родители могут волноваться, что дети с острыми заболеваниями имеют в некотором смысле иммунодефицит и у них меньше вероятность развития нормального ответа на вакцины или выше риск развитию нежелательных реакций на вакцины, чем у здоровых детей. Также родители могут полагать, что больные дети не должны дополнительно «нагружать» иммунную систему, которая уже «занята» борьбой с инфекцией. Тем не менее, выработка специфических антител на вакцину и частота связанных с вакциной нежелательных реакций у детей с легкими или умеренно выраженными заболеваниями сопоставимы со здоровыми детьми. Например, наличие инфекций верхних дыхательных путей, среднего отита, лихорадки, кожных инфекций или диареи не влияет на уровень защитных антител, вызванных вакцинацией. [33-37]
Данных о способности вакцин индуцировать защитный иммунный ответ у детей с тяжелыми инфекциями (например, с бактериальной пневмонией или менингитом) недостаточно. Несмотря на то, что детям с тяжелыми заболеваниями рекомендуется отложить вакцинацию до тех пор, пока симптомы болезни не разрешатся, [26] эта рекомендация не основана на вероятности недостаточного иммунного ответа на вакцину. Скорее, причина для отсрочки вакцинации заключается в том, чтобы избежать наложения реакции на вакцину на основное заболевание или ошибочно приписать проявление основного заболевания реакции на вакцину. [26]
Могут ли вакцины «перегрузить» иммунную систему?
Организм младенцев способен обрабатывать огромное количество антигенов
Более практичным способом определения разнообразия иммунного ответа было бы определение количества вакцин, на которые организм ребенка может ответить одновременно. Если предположить, что
- приблизительно 10 нг/мл антител, вероятно, будет эффективной концентрацией антитела на каждый эпитоп (иммунологически отличающаяся область белка или полисахарида), [39]
- для создания 10 нг/мл антител необходимо примерно103 B-клеток на мл, [39]
- одному клону B-клеток требуется около 1 недели, чтобы создать 103 B-клеток, необходимых для секреции 10 нг/мл антител [39] (поэтому вакцинные эпитоп-специфические антитела, которые могут быть обнаружены примерно через 1 неделю после вакцинации, первоначально секретируются одним клоном B-клеток на мл),
- каждая вакцина содержит приблизительно 100 антигенов и 10 эпитопов для каждого антигена (т.е. 103 эпитопов), и
- в одном мл циркулирующей крови содержится приблизительно 107 B-клеток, [39] то каждый младенец будет иметь теоретическую способность в любой момент времени отвечать приблизительно на 10000 вакцин (такой результат получается путем деления 107 B-клеток в одном мл на 103 эпитопов в вакцине).
Конечно, большинство вакцин содержат гораздо меньше 100 антигенов (например, вакцины против гепатита В, дифтерии и столбняка содержат по 1 антигену), поэтому предполагаемое количество вакцин, на которые может ответить организм ребенка, указано с запасом. Но, используя эти расчеты, мы можем предсказать, что если младенцу одновременно ввести 11 вакцин, то будет «занято» только 0,1% иммунной системы.
Однако поскольку наивные В- и Т-клетки постоянно восполняются, вакцина никогда не сможет «истощить» часть иммунной системы. Например, исследования динамики популяции Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов показывают, что компартмент Т-клеток у человека является высокопродуктивным.40 В частности, иммунная система способна каждый день восполнять около 2 миллиардов CD4+ Т-лимфоцитов. На самом деле эта восполняющая активность, скорее всего, намного выше, чем требуется для нормальной (и пока неизвестной) скорости обновления CD4+ Т-клеток, она иллюстрирует колоссальную способность иммунной системы при необходимости продуцировать лимфоциты.
Сегодня дети получают меньше антигенов в вакцинах, чем в прошлые годы
ТАБЛИЦА 2. Количество иммуногенных белков и полисахаридов, содержащихся в вакцинах, за последние 100 лет
1900 |
1960 |
1980 |
2000 | ||||
Вакцина |
Белки |
Вакцина |
Белки |
Вакцина |
Белки |
Вакцина |
Белки /Полисахариды |
Против натуральной оспы* |
~200 |
Против натуральной оспы* |
~200 |
Против дифтерии |
1 |
Против дифтерии |
1 |
Всего |
~200 |
Против дифтерии † |
1 |
Против столбняка |
1 |
Против столбняка |
1 |
|
|
Против столбняка ‡ |
1 |
Против коклюша – цельноклеточная |
~3000 |
Против коклюша – бесклеточная ¶¶ |
2-5 |
|
|
Против коклюша – цельноклеточная § |
~3000 |
Против полиомиелита |
15 |
Против полиомиелита |
15 |
|
|
Против полиомиелита || |
15 |
Против кори¶ |
10 |
Против кори |
10 |
|
|
Всего |
~3217 |
Против эпидемического паротита # |
9 |
Против эпидемического паротита |
9 |
|
|
|
|
Против краснухи** |
5 |
Против краснухи |
5 |
|
|
|
|
Всего |
~3041 |
Против Hib †† |
2 |
|
|
|
|
|
|
Против ветряной оспы‡‡ |
69 |
|
|
|
|
|
|
Против пневмококк১ |
8 |
|
|
|
|
|
|
Против гепатита B |||| |
1 |
|
|
|
|
|
|
Всего |
123-126 |
† Дифтерийный анатоксин: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1-28.
‡ Столбнячный анатоксин: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1-28.
§ Цельноклеточная вакцина против коклюша: Количество оценивается на основании размера генома. Последовательность штамма Bordetella pertussis Tohama I скоро будет полностью расшифрована в Центре Сангера в Великобритании.
|| Вакцина против полиомиелита: Wimmer E, Nomoto A. Biologicals. 1993;21:349-356; Kitamura N, Semler BL, Rothberg PG, et al. Nature. 1981;291:547-553; Five proteins per poliovirus virion and 3 poliovirus strains in the inactivated poliovirus vaccine (IPV).
¶ Вакцина против кори: Griffen D, Bellini WL. Measles virus. In: Fields BN, ed. Knipe DM, Howley PM, et al, eds. Philadelphia, PA: Lipincott-Raven Publishers; 1996.
# Вакцина против эпидемического паротита: Elango N, Varsanyi TM, Kovamees J, Norrby E. J Gen Virol. 1988;69:2893-2900.
** Вакцина против краснухи. Hofmann J, Gerstenberger S, Lachmann I, et al. Virus Res. 2000;68:155-160.
†† Конъюгированная вакцина против Haemophilus influenzae типа b: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (January);40:1-7.
‡‡ Вакцина против ветряной оспы: Cohen JI. Infect Dis Clin North Am. 1996;10:457-468.
§§ Вакцина против Streptococcus pneumoniae: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49:1-29.
|||| Вакцина против гепатита B: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (November);40:1-25.
¶¶ Бесклеточная вакцина против коклюша: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997 (March);46:1-25.
Организм детей реагирует на несколько вакцин, которые вводят одновременно, так же, как и на отдельные вакцины
Если бы вакцины перегружали или ослабляли иммунную систему, можно было бы ожидать менее выраженных иммунных ответов при одновременном введении вакцин по сравнению с их назначением в разное время. [41,42] Однако следующие вакцины индуцируют сопоставимые гуморальные иммунные ответы при введении одновременно или в разное время:
- MMR и вакцина против ветряной оспы,43,44
- MMR, вакцина против дифтерии-столбняка-коклюша (АКДС) и ОПВ,45
- вакцина против гепатита B, вакцина против дифтерии-столбняка и ОПВ,46
- вакцина против гриппа и вакцина против пневмококка,47
- MMR, АКДС-Hib и вакцина против ветряной оспы,48
- MMR и Hib,49 и
- АКДС и Hib.49