GAUSS-3: Эволокумаб при непереносимости статинов
Шесть месяцев лечения препаратом эволокумаб (Репата, производитель Amgen), относящимся к классу ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), могут обеспечить драматическое снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) как у пациентов с отсутствием должного контроля ЛНП, так и при непереносимости статинов. Такие выводы позволило сделать исследование GAUSS-3, которое было представлено на проходившей 2-4 апреля 2016г. в Чикаго ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов (ACC) и одновременно опубликовано в журнале Journal of the American Medical Association.
Двухэтапное исследование, название которого полностью звучит как «Достижение цели после использования антитела к PCSK-9 у пациентов с непереносимостью статинов - 3» (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3) было спонсировано производителем препарата и началось с того, что все участники были рандомизированы в группы, которые должны были получать или аторвастатин в дозе 20 мг, или плацебо в течение 10 недель, а затем, после 2-хнедельного отмывочного периода, лечение было изменено на противоположное, чтобы определить, была ли у пациентов истинная непереносимость статинов. В результате оказалось, что у 43% участников на фоне приема аторвастатина имелись боли в мышцах, расцениваемые ими как непереносимые, которых не было на фоне плацебо. В то же время, 27% участников описывали такие симптомы на фоне плацебо, но не при приеме статина, и еще 10% отмечали симптомы на фоне обоих вариантов лечения, что подтверждает, по мнению авторов исследования важную роль восприятия пациентов в проблеме непереносимости этого класса препаратов.
Далее, 218 участников с мышечными симптомами на фоне приема аторвастатина во время 1 фазы, перешли ко второй фазе, которая продолжалась 24 недели. Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, которые получали инъекции эволокумаба в дозе 420 мг в месяц плюс перорально плацебо, либо перорально эзетимиб в дозе 10 мг/сутки плюс плацебо в виде инъекций. В группе эволокумаба по сравнению с группой эзетимиба было получено более чем 50-процентное среднее снижение уровней холестерина ЛНП от исходного уровня до среднего из значений за 22 и 24 неделю и от исходного уровня до 24 недели (две первичных конечных точки).
Во время этой второй фазы исследования мышечные симптомы отмечали 21% и 29% пациентов в группах эволокумаба и эзетимиба, соответственно, но при этом лишь у 0,7% и 7% эти симптомы привели к отмене лечения. Это очень важный результат, поскольку теперь мы имеем достоверную информацию от том, что ингибиторы PCSK9 могут успешно применяться у людей с подтвержденной непереносимостью статинов. И этот факт должен привести к определенным нормативно-правовым действиям и к изменению сложившейся практики.
Исследование GAUSS-3 – уже вторая работа, в которой были показаны возможности эволокумаба при непереносимости статинов. В 2014 г. были опубликованы результаты исследования GAUSS-2, в котором 12-недельное лечение препаратом достоверно снизило уровни ЛНП у этой категории пациентов. Тем не менее, в обсуждаемом исследовании была заметно больше продолжительность лечения, кроме того, в нем была использована очень тщательная процедура подтверждения непереносимости статинов. Необходимость этого связана с тем, что, с одной стороны, на практике на мышечные боли при приеме статинов жалуются примерно 5-10% пациентов, которые начинают принимать препараты этого класса, и обычно они в итоге отказываются от приема статинов. С другой стороны, в контролируемых клинических исследованиях частота связанной с непереносимостью статинов мышечной боли бывает существенно ниже. Именно для преодоления этого противоречия в исследованиях GAUSS столько времени и ресурсов уделяется этому вопросу. В первую фазу исследования в период с декабря 2013 по ноябрь 2014гг. был включен 491 пациент (50,1% женщин; средний возраст 60,7 лет). Из них у 35% была ишемическая болезнь сердца, а у 57% - артериальная гипертензия. Средний уровень холестерина ЛНП исходно составлял 212,3 мг/дл. По данным анамнеза 82% участников не переносили не менее, чем три различных статина.
После завершения первой фазы исследования во вторую фазу перешли 199 человек с мышечными симптомами во время приема статина, и еще 19 дополнительных пациентов с ранее документированным повышением креатинфосфокиназы (КФК) на фоне статинов, у которых первая фаза была пропущена. Во второй фазе 73 участника получали эзетимиб, а 145 человек - эволокумаб. Средний уровень ЛНП перед началом лечения во 2 фазе составил 219,9 мг/дл. Средний уровень ЛНП для 22-24 недель лечения был 103,6 мг/дл в группе эволокумаба и 183,0 мг/дл в группе эзетимиба (среднее процентное изменение по сравнению с исходным составило -54,5% и -16,7%, соответственно; P<0,001). При рассмотрении только точки 24 недели среднее процентное изменения составило -52,8% и -16,7% (P<0,001).
Собственно, высокая эффективность ингибитора PCSK9 не была ни для кого сюрпризом, но получение ответа на вопрос об безопасности как альтернативы статинам, несомненно, является очень важным результатом. Конечно, этот результат был ожидаемым, учитывая их совершенно другой механизм действия, однако, учитывая 25% частоту мышечных симптомов на фоне плацебо, в этой области возможны неожиданности.
Авторы сопровождающей публикацию редакционной статьи пишут, тем не менее, о сохранении большого числа нерешенных вопросов, самым важным из которых остается пока что недоказанная эффективность нового класса препаратов в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий. Так что, пока что врачам при принятии решения необходимо балансировать между риском мышечных симптомов и необходимостью назначить препарат с действительно убедительной доказательной базой. Кроме того, пока что обсуждаемое показание не относится к зарегистрированным для ингибиторов PCSK9.
Нельзя также забывать такие аспекты, как высокую стоимость нового класса препаратов и наличие пациентов, у которых мышечные симптомы сохраняются и на ингибиторах PCSK9 (до одной пятой участников GAUSS-3).
Тем не менее, и авторы, и комментаторы исследования сходятся в том, что у пациентов с повышенным риском кардиоваскулярных событий и непереносимыми мышечными болями на фоне статинов нельзя сбрасывать со счетов этот вариант лечения.
.
