Реклама
Реклама
Реклама

Частота генетических изменений при очень высоком уровне холестерина ЛПНП

По данным нового исследования лишь очень небольшая часть людей с очень высокими уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) являются носителями одного из известных генетических вариантов, которые вызывают семейную гиперлипидемию (СГ). Тем не менее, если сравнить двух человек с одинаково высоким уровнем ЛНП, носитель этих вариантов будет иметь значительно более высокий риск ишемической болезни сердца (ИБС). Эти данные, полученные исследовательской группой из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, были представлены на проходившей 2-4 апреля 2016г. в Чикаго ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов (ACC) и одновременно опубликованы онлайн 3 апреля 2016г. в журнале Journal of the American College of Cardiology. 
Проведя секвенирование генов у более чем 26 000 человек с уровнями холестерина ЛНП 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) и выше, исследователи обнаружили известные мутации, связанные с СГ, лишь у 1,7% обследованных, что указывает на весьма низкую диагностическую мощность. Тем не менее, с точки зрения клинической значимости выявления этих лиц, было обнаружено, что при любых уровнях ЛНП лица с мутациями СГ имеют достоверно более высокий риск ИБС, что, по мнению авторов, связано с кумулятивным воздействием ЛНП. Вероятно, наиболее интересным результатом данной работы можно считать тот факт, что значимое повышение риска ИБС у носителей этих генов было обнаружено даже при нормальном или практически нормальном уровне холестерина ЛНП, в частности, в диапазонах менее 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) или 130–160 мг/дл (3,4–4,1 ммоль/л). 

По современным оценкам, примерно 7% жителей США имеют тяжелую гиперхолестеринемию, критерием которой считается уровень холестерина ЛНП 190 мг/дл и выше без лечения. При этом уровне ЛНП клиницистам необходимо решить вопрос, является ли это состояние следствием СГ, вызванной одиночной мутацией в одном из трех известных генов, или оно является «полигенным», то есть, совокупным результатом нескольких более частых вариантов, которые вместе обусловливают риск, или следствием экзогенных факторов.

В данной работе исследователи преследовали две цели – оценить диагностическую мощность генетического обследования на предмет генов СГ в данной популяции пациентов, отобранной исключительно на основании высокого уровня ЛНП, и, во-вторых, ответить на вопрос, изменяется ли риск ИБС в зависимости от наличия или отсутствия таких мутаций в пределах определенного диапазона значений ЛНП.

Исследователи секвенировали три вызывающих СГ гена – гены рецептора ЛНП (LDLR), аполипопротеина B (APOB) и пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) у 26025 участников семи посвященных ИБС исследований типа «случай-контроль» (5540 пациентов с ИБС и 8577 контрольных испытуемых без ИБС) и еще пяти проспективных когортных исследований, охватывающих в общей сложности 11 908 участников. Специфические мутации, которые были в фокусе их внимания, включали сопровождающиеся потерей функции варианты LDLR, миссенс-мутации LDLR, у которых вероятно повреждающее действие, и все те варианты, которые были связаны с СГ по данным базы данных клинической генетики ClinVar. 
Для решения вопроса о целесообразности массового генетического обследования лиц с тяжелой гиперлипидемией исследователи скомбинировали данные по контрольным испытуемым без ИБС и участникам популяционных исследований, так что общая популяция анализа составила 20485 человек. Из них 1386 участников, или около 7%, соответствовали критериям тяжелой гиперхолестеринемии. Тем не менее, по данным секвенирования, связанные с СГ мутации были обнаружены лишь у 24 человек, то есть, примерно у 1,7%. 

Для оценки клинической значимости этих мутаций с точки зрения риска ИБС в качестве контрольной группы использовались участники с нормальным уровнем ЛНП (<130 мг/дл) и отсутствием мутаций СГ. Результаты показали, что у людей с высоким уровнем ЛНП и отсутствием мутаций СГ риск ИБС был повышен в шесть раз. Это много, однако при сочетании высокого ЛНП и мутации СГ риск повышался в значительно большей степени: в данной популяции отношение шансов для ИБС составило 22,3.


Риск ИБС в зависимости от уровня ЛНП и наличия мутаций СГ


Группа

Отношение шансов (95% ДИ)

ЛНП <130 мг/дл, без мутаций СГ

Референсная группа

ЛНП >190 мг/дл, без мутаций СГ

6,0 (5,2–6,9)

ЛНП >190 мг/дл, с мутацией СГ

22,3 (10,7–53,2)


Как уже говорилось выше, в рамках каждого уровня холестерина ЛНП риск ИБС был заметно выше у носителей одной из мутаций, чем у людей без них, и этот паттерн отмечался даже при относительно нормальных уровнях ЛНП. Так, в диапазоне значений ЛНП 190–320 мг/дл (4,9-8,3 ммоль/л) отношение риска для ИБС составляло 5,2 у лиц без мутаций, но достигало 17,0 у их носителей. Важно, что это различие было получено несмотря на практически идентичный уровень ЛНП, который в этих подгруппах составлял в среднем 203 и 205 мг/дл, соответственно. 

Эта находка показалась авторам очень интересной, и, кроме того, для нее нашлось рациональное объяснение: поскольку мутации присутствуют у человека с рождения, в течение жизни их носители подвергаются существенно большему совокупному воздействию со стороны холестерина ЛНП. Так что они продолжили работу в этом направлении. Используя материалы исследования «Риск атеросклероза в сообществах» (Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC), они идентифицировали 18 носителей мутации СГ с высоким уровнем ЛНП и сопоставили их с участниками без таких мутаций, полностью соответствующими им исходя из возраста, пола, приема статинов и идентичного уровня ЛНП на момент последнего визита в исследовании. Согласно дизайну, в исходной временной точке у групп был аналогичный средний ЛНП, составлявший около 195 мг/дл в обеих группах. Затем были проанализированы все их последующие значения ЛНП, которые стали доступны с того момента, и при оценке площади под кривой оказалось, что носители мутаций СГ действительно подвергаются значительно более высокому совокупному воздействию ЛНП, чем у участников без этих мутаций. В среднем воздействие холестерина ЛНП у носителей мутаций было выше на 18 мг/дл.
Полученные данные стали источником многочисленных вопросах о наиболее правильных дальнейших действиях. Так, например, можно с равной уверенностью делать предположения о том, что массовое секвенирование и идентификация носителей может повысить их приверженность профилактическим мероприятиям, или о том, что получение информации такого рода может приводить у них к фаталистической убежденности, что ИБС разовьется все равно, независимо от прилагаемых усилий. Тем не менее, нельзя отрицать, что выявление такого носителя даст ему возможность начать гиполипидемическую терапию в более молодом возрасте, например, около 35 лет, и что по различным оценкам не менее 50% родственников первой степени родства у такого носителя могут иметь тот же вариант гена. Такой «каскадный скрининг», то есть, обследование родственников выявленных носителей может принести значительную пользу.

Наиболее важный вопрос, который задают себе авторы работы, это можно ли снизить заболеваемость и смертность от ССЗ путем секвенирования генов и выявления носителей, и, если да, то какой ценой и с какими возможными непредвиденными последствиями. Несмотря на то, что геномная медицина пока находится в самом начале своего развития, они считают, что ответ на эти вопросы удастся получить в ближайшие годы.

При обсуждении работы после ее презентации на ACC2016 высказывались предположения о том, что, хотя процент выявленных носителей в обследованной популяции можно считать разочаровывающим, вполне возможно, что, по мере того как секвенирование становится все менее и менее дорогим исследованием, оно все же когда-то станет эффективным с экономической точки зрения, во всяком случае, при высоких уровня ЛНП.

При более массовом секвенировании мы сможем также оценить весь диапазон последствий носительства мутаций СГ, поскольку, по-видимому, эти мутации, как и многие другие, обладают неполной пенетрантностью: хотя средний уровень ЛНП у лиц с выявленными мутациями составлял примерно 190 мг/дл, у 25% были нормальные уровни ЛНП (менее 130 мг/дл). 

Учитывая экономический аспект, скорее всего, решения о массовой активной идентификации носителей, каскадном скрининге и создании баз данных таких пациентов будут приниматься в маленьких странах раньше, чем, например, в США.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 05.09.2016 ПРОСМОТРЕЛИ: 2318
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок