Ингибиторы протонной помпы и риск инсульта
За последнее десятилетие произошел значительный рост частоты назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП). Растет и число принимающих препараты этого класса людей в общей популяции: они широко используются для снижения кислотности в желудке и лечения изжоги, при этом многие пациенты принимают ИПП без явных показаний. При этом, как показало новое обсервационное исследование, которое было проведено в Дании на общенациональном уровне, ИПП, возможно, связаны с повышенным риском развития ишемического инсульта. В этой работе дозозависимое увеличение риска ишемического инсульта было обнаружено для всех четырех изучавшихся ИПП, при этом у применяющихся по аналогичным показаниям блокаторов H2-гистаминовых рецепторов аналогичного увеличения риска показано не было. Эти данные были представлены в виде постера на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA).
В последние годы постепенно накапливается информация о наличии связи между ИПП и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, в доклинических исследованиях было показано, что ИПП уменьшают выработку оксида азота, что приводит к дисфункции эндотелия, кроме того, в нескольких обсервационных клинических исследованиях была показана связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тем не менее, эта работа стала первой, в которой речь зашла о воздействии ИПП на риск инсульта. Разумеется, эти данные следует рассматривать исключительно как предварительные, поскольку они были получены в обсервационном исследовании, которое еще даже не было опубликовано, но тем не менее, они заставляют в очередной раз задуматься о безопасности этого класса препаратов. Впрочем, согласно комментариям авторов работы, пока что нет оснований не использовать ИПП в тех ситуациях, когда они действительно нужны, хотя они призывают пациентов не принимать препараты этого класса без веских показаний, и врачей – периодически пересматривать целесообразность этого назначения. Авторы подчеркивают, что во многих странах ИПП относятся к безрецептурным препаратам, и пациенты могут применять их самостоятельно в том числе не по зарегистрированным показаниям, что потенциально может быть причиной проблем в области безопасности.
С другой стороны, при обсуждении данной работы прозвучало мнение о том, что ИПП скорее всего являются не непосредственной причиной неблагоприятных сердечно-сосудистых или нейроваскулярных событий, а просто маркером повышенного риска. Дело в том, что все данные о сердечно-сосудистых рисках при приеме ИПП были получены в обсервационных исследованиях, но в рандомизированных исследованиях или после выполнения подбора по показателю склонности эти эффекты подтверждены не были. Это позволяет предположить, что ассоциированный с ИПП риск зависит от искажений вследствие отбора пациентов и от различных исходных характеристик пациентов. Кроме того, информацию о дисфункции эндотелия за счет уменьшения синтеза оксида азота, что было показано в исследованиях на животных, не удалось подтвердить в пилотном открытом исследовании с перекрестным дизайном, в котором применение ИПП не оказало существенного влияния на функцию эндотелия у здоровых людей и пациентов с ишемической болезнью сердца.
Обсуждаемое исследование выполнено на высоком методологическом уровне: в нем использовался объективный и надежный способ подтверждения факта воздействия препарата, были идентифицированы возможные искажающие факторы и использовались адекватные статистические методы для того, чтобы сделать сравниваемые группы сопоставимыми. Тем не менее, это обсервационное исследование и, в связи с возможностью неучтенных искажений, обнаруженная в нем ассоциация не означает наличия причинно-следственной связи.
В этой работе, которая была спонсирована Датским кардиологическим фондом, использовались датские национальные регистры, с помощью которых были идентифицированы все жители страны в возрасте старше 30 лет, которым в период с 1997 по 2012гг. была выполнена плановая гастроскопия. Пациенты с исходным наличием сердечно-сосудистых заболеваний исключались. Эта база данных была связана с Датским регистром лекарственных препаратов, что позволило идентифицировать пациентов, которые принимали различные препараты, в том числе ИПП и H2-блокаторы.
В общей сложности в исследование были включены 244 679 человек (средний возраст 57 лет). Приблизительно 44% получали по рецепту ИПП. В течение периода наблюдения произошло 9489 (3,9%) случаев первого в жизни инсульта. Результаты показали, что без учета поправок заболеваемость инсультом на 10 000 человеко-лет составила 88,9 на фоне применения ИПП и 55,7 при отсутствии приема препаратов этого класса.
После коррекции по возрасту, полу, наличию фибрилляции предсердий, артериальной гипертензии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, пептической язвы, злокачественных новообразований, хронической болезни почек и применению нестероидных противовоспалительных препаратов, продолжающееся применение ИПП ассоциировалось с увеличением риска инсульта на 20%, чему соответствовало отношение частоты заболеваемости 1,19 (95% доверительный интервал [ДИ], 1,14 – 1,24; P < 0,0001). Как уже говорилось выше, антагонисты H2-гистаминовых рецепторов не обнаруживали никакой ассоциации с риском инсульта: отношение частоты заболеваемости для них составило 1,05 (95% ДИ, 0,88 – 1,23; P = 0,60).
При дальнейшем анализе для всех 4 изучавшихся ИПП была обнаружена четкая зависимость между дозой препарата и риском инсульта. При приеме наиболее высоких доз всех четырех ИПП риск инсульта увеличивался до 33% (лансопразол) и даже до 79% (пантопразол). На фоне низких доз никакого увеличения риска не обнаруживалось; этот эффект появлялся только на фоне средних доз, но большинство пациентов в данном исследовании принимали средние или высокие дозы. Авторы считают, что, хотя обсервационные исследования не подходят для выводов о причинно-следственной связи, обнаруженная дозозависимость делает их данные более убедительными. Аналогичным образом, отсутствие повышения риска на фоне H2-блокаторов также снижает вероятность, что полученный результат был лишь следствием того, что показания к назначению ИПП чаще встречаются у людей с более высоким риском инсульта. Если бы это было так, то риск, скорее всего, был бы повышен и на фоне H2-блокаторов.
Ограничением данного исследования является исключение пациентов с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Теоретически риск в этой группе должен быть выше, однако в результате мы не можем это подтвердить или опровергнуть.
В дальнейшем авторы планируют продолжать работу над определением абсолютного риска: в данной работе речь шла только об относительном увеличении риска, и частота инсультов в целом была небольшой. Это требует проведения дополнительных исследований.
.
