Аполипопротеин apoA-1 при ишемической болезни сердца
На проходившей в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) были представлены два исследования с человеческим аполипопротеином A-1, которые дали неоднозначные результаты. Одно из них, исследование MILANO-PILOT, значительно убавило энтузиазм в отношении рекомбинантного аполипопротеина A-1 (апоA-1) Milano, однако вторая работа, названная «Снижение частоты событий при ишемических синдромах с помощью апоA-1» (ApoA-1 Event Reducing in Ischemic Syndromes-1, AEGIS-1), дала некоторые надежды разработчикам восстановленного человеческого апоA-1.
Окончательные результаты исследования MILANO-PILOT не подтвердили данные более ранней работы 2003г., которая показала, что с помощью еженедельных инфузий апоA-1 Milano, который является ЛВП-миметиком, можно добиться достоверного регресса коронарного атеросклероза у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС) по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.
Напротив, в исследовании MILANO-PILOT медиана изменения объема атеромы в процентах (первичная конечная точка) составила после пяти инфузий препарата MDCO-216 (производитель The Medicines Company) -0,5%, а на фоне плацебо -0,8% (P=0,10). После получения этих данных компания The Medicines Company объявила, что отказывается от дальнейшей разработки MDCO-216, однако в настоящее время на разных этапах испытаний находятся несколько препаратов апоA-1 дикого типа, которые отличаются по своей структуре и функции от апоA-1 Milano. Теоретически, неудача апоA-1 Milano в этом исследовании не должна приводить к отказу от попыток дальнейшего изучения апоA-1 дикого типа и его способности снижать риск сердечно-сосудистых событий.
Исследование 2b фазы AEGIS-1 одновременно с презентацией на AHA 2016 было опубликовано онлайн в журнале Circulation. В этом исследовании, которое достигло своей первичной конечной точки (безопасность) использовался препарат человеческого апоA-1 CSL112, предполагаемый механизм действия которого основан на усилении обратного транспорта холестерина. Считается, что за счет усиления эффлюкса холестерина CSL112 может стабилизировать у пациентов после ОКС другие бляшки, которые также несут в себе риск разрыва, и, таким образом, снижать частоту повторных клинических событий. При приготовлении раствора CSL112 используется фосфатидилхолин, также он содержит сахарозу в качестве стабилизатора. Для более ранней версии того же препарата, CSL111, уже была показана способность уменьшать размер атеромы в коронарных артериях, но в высоких дозах она вызывала увеличение уровня ферментов печени. На фоне других инфузионных препаратов, содержащих очень высокие уровни сахарозы, также была показана возможность острого повреждения почек. Новая форма, CSL112, содержит низкие концентрации обоих этих вспомогательных компонентов.
В данном исследовании 1258 пациентов с ОКС были случайным образом распределены в группы, которые должны были в дополнение к стандартному лечению получить четыре инфузии CSL112 в режиме один раз в неделю в низкой (2 г) или высокой (6 г) дозе или плацебо.
Двумя первичными конечными точками были параметры безопасности со стороны печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы [АЛТ] более 3 верхних границ нормы [ВГН] или общего билирубина >2 ВГН) и со стороны почек (повышение уровня сывороточного креатинина >1,5 раза по сравнению с исходным уровнем или возникновение необходимости почечной заместительной терапии). При этом легкая почечная недостаточность имелась у 680 из 1258 пациентов.
На фоне низкой дозы CSL112 произошло четыре случая первичной конечной точки безопасности для печени, на фоне плацебо таких случаев не было (P=0,12), а при применении высокой дозы CSL112 произошло два таких эпизода (P=0,50), что не выходило за пределы определенных протоколом границ не меньшей безопасности (4%). В группе плацебо был один случай первичной конечной точки почечной безопасности, при этом таких эпизодов на фоне низкой дозы CSL112 не было (P=0,50), а на фоне высокой дозы CSL112 произошло три таких эпизода (P=0,62), что также не выходило за границы не меньшей безопасности (5%).
В эксплоративном анализе эффективности комбинированная конечная точка из основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт) за 112 дней имела место у 4,3% участников в контрольной группе и у 4,5% пациентов, которые получали низкую дозу CSL112 (отношение рисков [ОР] 0,60, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,26–1,37), а в группе высокой дозы CSL112 – у 6,6% участников (ОР 0,66, 95% ДИ 0,30–1,46 по сравнению с плацебо).
При этом на фоне CSL112 отмечалось дозозависимое увеличение способности к обратному транспорту общего холестерина и способности к ABCA1-зависимому обратному транспорту холестерина, а также повышение уровней апоA-1 и холестерина липопротеинов высокой плотности.
Таким образом, на сегодняшний день можно утверждать, что CSL112 достаточно безопасен, однако небольшое число участников и событий не дает возможности делать какие-либо выводы о его эффективности: для этого необходимо значительно более крупное исследование с достаточной статистической мощностью. Результаты исследования AEGIS-1 дают достаточное обоснование для перехода к 3 фазе, кроме того, определенную информацию даст также продолжающееся в настоящее время исследование 2 фазы с участием пациентов с инфарктом миокарда и умеренной почечной недостаточностью.
.
