Исследование RE-VERSE AD. Клинический опыт применения антидота дабигатрана

На проходившей в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) были представлены обновленные результаты исследования «Антидотное действие идаруцизумаба у пациентов, которые получают активный дабигатран» (Reversal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran, RE-VERSE AD), которые теперь охватывают практически всю запланированную популяцию, то есть, почти 500 пациентов.  Как прокомментировали авторы работы, состав участников исследования отражал ту популяцию пациентов, которые обычно получают оральные антикоагулянты в реальной практике. Включенные в RE-VERSE AD пациенты принимали пероральный прямой ингибитор тромбина дабигатран (Прадакса, производитель Boehringer Ingelheim), на фоне чего у них развилось тяжелое кровотечение или появилась необходимость экстренного оперативного вмешательства. Новые результаты совпадают с более ранними сообщениями, которые основывались на анализе меньшего количества пациентов. Антидот дабигатрана идаруцизумаб (Праксбайнд, производитель Boehringer Ingelheim), который вводится в виде двух последовательных болюсов, начинал действовать практически сразу после введения, его антидотное действие достигало максимума примерно в течение 10 минут, и сохранялось в течение 2 дней. На этом фоне гемостаз достигался в течение примерно 4 часов после введения антидота, и показатели свертывания крови возвращались к норме практически во всех случаях. Большинство пациентов в течение нескольких дней возвращались к оральной антикоагуляции, как правило, вновь с использованием дабигатрана.

Идаруцизумаб был разрешен к применению в США и Европе уже в прошлом году, также скоро ожидается получение разрешения для андексанета альфа (AndexXa, производитель Portola Pharmaceuticals), антидота остальных новых оральных антикоагулянтов, то есть ингибиторов фактора Xa. С его помощью можно будет устранить действие препаратов апиксабан (Эликвис, производитель Bristol-Myers Squibb), эдоксабан (Савайса/Ликсиана, производитель Daiichi Sankyo) и ривароксабан (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen Pharmaceuticals).

Как уже говорилось выше, отбор пациентов в исследование RE-VERSE AD велся таким образом, чтобы его результаты можно было распространить на принимающих дабигатран пациентов в реальной практике, у которых могут возникать неотложные ситуации, как в виде кровотечений, так и в виде необходимости ургентных вмешательств в связи с другими жизнеугрожающими состояниями.  Соответственно, в исследование включались две группы пациентов, отражающих два наиболее вероятных показания для назначения идаруцизумаба: 298 вошли в «группу A» (с неконтролируемыми кровотечениями), а 196 человек – в «группу B», которой требовались экстренные вмешательства и процедуры. Практически у всех участников показанием к назначению оральной антикоагуляции была фибрилляция предсердий. Медиана времени с момента приема последней дозы дабигатрана составила в двух группах 14,2 часа и 18 часов, соответственно. Приблизительно 62% участников в обеих группах получали препарат в дозе 110 мг два раза в сутки, практически все остальные принимали 150 мг 2 раза в сутки.

Серьезные кровотечения, в связи с которыми пациенты включались в группу А, локализовались в желудочно-кишечном тракте у 135 пациентов, еще у 97 человек это были внутричерепные кровоизлияния, у всех остальных были самые разные локализации источника кровотечения. Показания к экстренному вмешательству в группе B включали в себя острый живот у 45 пациентов, переломы костей у 30, инфекции у 20 человек и необходимость имплантации электрокардиостимулятора у 10 пациентов.

Проведение этого открытого исследования спонсировалось производителем дабигатрана и идаруцизумаба компанией Boehringer Ingelheim. Набор пациентов велся в 173 центрах из 39 стран. Включенным пациентам вводилось по 5 г идаруцизумаба, который, как уже говорилось выше, назначался в виде двух последовательных внутривенных болюсов. После этого пациентов наблюдали в течение 90 дней. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы, что было связано с этическими соображениями. 

Устранение антикоагуляции оценивалось двумя методами, при этом анализы проводилис в центральной лаборатории. Разведенное тромбиновое время (рТВ) вернулось к нормальным значениям в течение 4 часов у 98,7% пациентов из группы A и у 98,6% пациентов из группы B. Нормализация экаринового времени свертывания в течение 4 часов наблюдалась у 81,5% и 83,5%, соответственно. Время до достижения гемостаза по оценке лечащих врачей составляло в среднем 3,5 часа и 4,5 часа, соответственно.

Возобновление приема оральных антикоагулянтов после применения антидота было зарегистрировано у 72% пациентов в группе A (при этом медиана времени после введения идаруцизумаба составила 5,3 дня) и у 90% участников в группе B (здесь медиана времени между введением антидота и возобновлением антикоагуляции составила всего 1,2 дня). В двух третях случаев пациенты возвращались к приему дабигатрана.

Частота развития подтвержденных тромботических осложнений в течение 30 дней составляла примерно 4,5%; большинство этих событий пришлись на период между введением идаруцизумаба и возобновлением антикоагуляции. Среди них было восемь ишемических инсультов, семь случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ), семь инфарктов миокарда, четыре тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и четыре случая сочетания ТГВ и ТЭЛА.

Конечные точки	Группа A, n=298 (%)	Группа B, n=196 (%)
Тромботические события
30 дней	4,4	4,6
90 дней	6,0	6,6
Смертность
30 дней	12,3	12,4
90 дней	18,7	18,5

Следует иметь в виду, что на данный момент клинические исследования с экспериментальным антидотом ингибиторов фактора Xa андексанетом альфа не включают хирургических пациентов, никакого аналога «группы B» в его программе клинических испытаний пока нет, хотя очень вероятно, что она появится в недалеком будущем. Это означает, что скорее всего вначале этот препарат будет зарегистрирован без хирургического показания.