Эволокумаб в комбинации со статинами. Влияние на размер атеросклеротической бляшки
Присоединение ингибитора пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) эволокумаба (Репата, производитель Amgen) к терапии статинами обеспечило достоверное уменьшение объема атеромы и стабильное снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) до уровней порядка 20 мг/дл. Эти результаты были получены в исследовании «Международная оценка регрессии бляшки на фоне антитела к PCSK9 по данным внутрисосудистого ультразвука» (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound, GLAGOV), которое было представлено на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) и одновременно опубликовано онлайн в журнале Journal of the American Medical Association. Конечно, для полной уверенности в полезности ингибиторов PCSK9 необходимо дождаться результатов исследований с клиническими конечными точками, однако данные внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в этом исследовании могут рассматриваться как достаточно убедительный сигнал о преимуществах достижения очень низких уровней холестерина ЛНП. По сути дела, в этом исследовании был достигнут самый низкий уровень липидов среди всех работ с ВСУЗИ, и у нас впервые появилась возможность посмотреть, что происходит в артерии при таком низком уровне холестерина ЛНП (до 20 мг/дл). Результаты показали, что через 18 месяцев лечения эволокумабом регрессия бляшки отмечалась примерно у двух третей пациентов, и средняя степень уменьшения атеромы составила порядка 1%. Тем не менее, у 35% пациентов бляшки прогрессировали даже на эволокумабе, что наводит на мысль об участии каких-либо других факторов, помимо ЛНП.
Что касается клинической значимости достигнутого уменьшения размеров атеромы, согласно комментариям авторов, их группа ранее в 2010 г. уже показала, что уменьшение размеров атеромы на 0,5% уже является значимым с точки зрения риска клинических событий. С этой точки зрения, продемонстрированное в данном исследовании 1% уменьшение также должно быть клинически значимым.
В более ранних работах с ВСУЗИ было показано, что статины замедляют прогрессирования или индуцируют регресс коронарного атеросклероза пропорционально магнитуде достигнутого снижения ЛНП, однако наиболее низкий уровень ХС ЛНП, который когда-либо удавалось достичь на фоне статинов в таких исследованиях, составлял порядка 60 мг/дл, а эффекты более низких уровней оставались неизвестными. Ни для каких гиполипидемических препаратов помимо статинов ранее не удавалось продемонстрировать регресс коронарного атеросклероза по данным ВСУЗИ.
В исследование GLAGOV были включены 968 пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом (средний возраст 59,8 лет, 27,8% женщин, средний исходный уровень холестерина ЛНП 92,5 мг/дл) из 197 клинических центров в Северной Америке, Европе, Азии, Австралии и Южной Африке. Проведение исследования было спонсировано производителем эволокумаба компанией Amgen. Все пациенты на момент включения получали статины (60% –высокоинтенсивные, 40% – умеренно интенсивные).
Участники были рандомизированы в группы, которые получали эволокумаб 420 мг 1 раз в месяц или плацебо в виде подкожных инъекций в течение 76 недель, а также продолжали прием статинов. Из включенных пациентов у 846 на отдаленном этапе были получены поддающиеся интерпретации изображения ВСУЗИ.
Первичной конечной точкой эффективности было номинальное изменение объема атеромы в процентах на 78 неделе по сравнению с исходным уровнем по данным ВСУЗИ. Вторичными конечными точками было номинальное изменение нормализованного общего объема атеромы и процент пациентов с регрессом бляшки.
Через 18 месяцев средние уровни холестерина ЛНП составили 93,0 мг/дл на фоне плацебо и 36,6 мг/дл в группе эволокумаба, то есть, разница составила 56,5 мг/дл. Первичная конечная точка эффективности, процентное изменение объема атеромы, продемонстрировала рост на 0,05% на фоне плацебо и уменьшение на 0,95% на фоне эволокумаба, что соответствовало различию между двумя вариантами лечения на −1,0% (95% доверительный интервал [ДИ] −1,8 - −0,64, P<0,001). Вторичная конечная точка эффективности, нормализованный общий объем атеромы, уменьшился на 0,9 мм3 на фоне плацебо и на 5,8 мм3 на фоне эволокумаба, что соответствует разнице −4,9 мм3 (95% ДИ −7,3 - −2,5, P<0,001). Регресс бляшки по данным процентного изменения объема атеромы произошел у 64,3% пациентов на эволокумабе и у 47,3% пациентов из группы плацебо, разница между группами составила 17,0% (95% ДИ 10,4−23,6, P<0,001). По данным нормализованного общего объема атеромы регресс произошел у 61,5% участников из группы эволокумаба и у 48,9% группы плацебо, что соответствовало разнице в 12,5% (95% ДИ 5,9−19,2, P<0,001).
При эксплоративном анализе пациентов с исходными уровнями холестерина ЛНП менее 70 мг/дл оказалось, что участники из группы эволокумаба достигли среднего значения холестерина ЛНП 24 мг/дл (а наиболее низкий достигнутый уровень равнялся 15 мг/дл). У таких участников из группы эволокумаба также отмечалась большая степень регресса атеромы (изменение процентного объема на −1,97%), и регресс наблюдался у 81% пациентов. Со слов исследователей, речь идет о беспрецедентном уровне регресса. В общей группе участников ЛНП снизился в среднем с примерно 110 мг/дл до 20 мг/дл, и во всем этом диапазоне наблюдалось непрерывное уменьшение объема атеромы, которое носило практически линейный характер.
Исследование не обладало достаточной статистической мощностью, чтобы можно было сделать какие-либо выводы касательно клинических событий или безопасности, но наблюдаемые тенденции имели все же ожидаемое направление (частота сердечно-сосудистых событий составила 15,3% на плацебо и 12,2% на эволокумабе). Профиль безопасности также выглядел обнадеживающим, и в группе эволокумаба не наблюдалось избытка частоты миалгий, нейрокогнитивных событий и новых случаев сахарного диабета.
.
