Канакинумаб. Влияние сердечно-сосудистый риск
На ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были представлены результаты исследования CANTOS, показавшего, что противовоспалительный препарат канакинумаб (Иларис, производитель Novartis) достоверно снижает риск повторных сердечно-сосудистых событий, не оказывая при этом никакого влияния на уровень холестерина. Интересно, что препарат также резко снижал частоту новых случаев рака легких и смертность от этого новообразования. Одновременно с презентацией на конгрессе результаты исследования также были опубликованы в журналах New England Journal of Medicine и Lancet.
В этом исследовании участвовали более 10 000 пациентов с высоким риском, у которых в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ), а также отмечалось устойчивое повышение уровней С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом (вч-СРБ). В итоге у тех участников, которым каждые 3 месяца подкожно вводился канакинумаб в дозе 150 мг, отмечалось 15% снижение риска комбинированной первичной конечной точки, объединявшей нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с теми, кто получал плацебо (P=0,02075). Вторичная конечная точка также представляла собой комбинацию, в которую помимо перечисленных выше событий входила госпитализация в связи с нестабильной стенокардией и необходимостью срочной госпитализации. Риск этой конечной точки был снижен на 17% (P=0,00525).
Более высокая доза канакинумаба (300 мг) обладала сходным действием, но после поправки на множественность сравнений различия на фоне ее введения не достигли порога статистической значимости, а доза 50 мг оказалась неэффективной.
Полезность лечения была единообразной во всех группах пациентов. Лечение этим моноклональным антителом также снизило потребность в реваскуляризации примерно на 30% (P<0,0001).
Эти данные подтверждают правомочность воспалительной гипотезы атеротромбоза, и они стоят в одном ряду с недавно опубликованными результатами исследования FOURIER с ингибитором пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) эволокумабом (Репата, производитель Amgen). Более того, теперь мы впервые имеем доказательство того, что уменьшение воспаления без воздействия на уровни липидов способно привести к заметному снижению риска, которое в этом конкретном случае было практически идентичным тому, которое обеспечивает снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Это исторический момент, после которого, несомненно, в этой области значительно возрастет активность научного поиска и мы, вероятно, получим как новые фундаментальные знания об атеросклерозе, так и новые лекарства.
Впрочем, энтузиазм в отношении результатов может быть омрачен отсутствием влияния канакинумаба на смертность от ССЗ, а также достоверно большим числом смертей от инфекций на фоне канакинумаба по сравнению с плацебо (соответственно, 0,31 и 0,18 случаев на 100 человеко-лет; P=0,02). В ходе исследования эти события происходили относительно рано, и их вероятность была выше у пожилых пациентов с диабетом. В будущем, если у канакинумаба будет зарегистрировано кардиологическое показание, получающие его пациенты будут нуждаться в мониторинге на предмет ранних признаков и симптомов инфекции, таком же, как сейчас проводится у пациентов на биотехнологических препаратах. В остальном, профиль нежелательных явлений канакинумаба выглядел вполне благоприятным, при этом препарат в действительности снижал частоту возникновения артрита, остеоартрита, подагру и смертность от новообразований.
В настоящее время канакинумаб, который является селективным ингибитором провоспалительного цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1ß), разрешен к применению в США для лечения ряда редких аутоиммунных заболеваний. Также он используется для лечения подагры, так что с ним вполне знакомы иммунологи и ревматологи, однако его потенциальная активность в отношении злокачественных новообразований стала сюрпризом для всех.
В исследовании CANTOS, проведение которого спонсировалось производителем канакинумаба компанией Novartis, участвовал 10 061 пациент (74,3% были мужчинами; средний возраст составлял 61 год). В соответствии с критериями включения все они перенесли ИМ и имели уровень вч-СРБ >2 мг/л (медиана 4,20 мг/л). Пациенты были рандомизированы в группы плацебо или подкожного введения трех вышеупомянутых доз канакинумаба. Большинству участников (66,7%) раньше также выполнялось ЧКВ, 93,4% из них получали высокие дозы статинов. Более трети пациентов имели сахарный диабет, почти четверть продолжала курить.
В течение всего исследования уровни холестерина у пациентов оставались стабильными, в то время как медиана снижения вч-СРБ в группах, которые получали 50 мг, 150 мг и 300 мг канакинумаба была, соответственно, на 26%, 37% и 41% больше, чем в группе плацебо (P<0,001). Судя по всему, в отношении вч-СРБ действует тот же принцип «чем ниже, тем лучше», что и в отношении холестерина ЛНП. Во всяком случае, у тех пациентов, у которых ответ вч-СРБ на препарат через 3 месяца был равен медиане или превышал ее, риск основных сердечно-сосудистых событий был на 27% ниже, чем у лиц с менее выраженным снижением вч-СРБ (P=0,0001). Это открывает потенциальную возможность легко идентифицировать пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от применения препарата, оценивая динамику уровней вч-СРБ во время лечения, аналогично тому, как мы контролируем уровни ЛНП на фоне статинов. За счет этого, вероятно, станет возможным получение максимальной пользы от препарата при минимальном риске и индивидуализация лечения.
Скорее всего, основной клинической нишей для применения антител к IL-1ß типа канакинумаба будут те пациенты, у которых несмотря на адекватный ответ ЛНП на статины сохраняется остаточное воспаление, в то время как ингибиторы PCSK9 больше подойдут пациентам с высокими уровнями ЛНП несмотря на максимально возможные дозы статинов. Впрочем, мы пока не знаем, какой выбор будет предпочтительнее при одновременном повышении уровней вч-СРБ и ЛНП.
В презентации исследования не было данных о количестве пациентов, которые должны получить лечение для предотвращения одного клинического события, однако по мнению комментаторов, исходивших из результатов исследования и общеизвестных статистических данных, оно должно составлять около 33-34 человек при продолжительности лечения 5 лет. В принципе, это достаточно разумное значение, хотя конечно, результаты CANTOS подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области и поиска более эффективных и/или менее дорогостоящих альтернатив. В частности, необходимо дождаться результатов спонсированного Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) исследования CIRT, в котором изучается возможность снижения риска сердечно-сосудистых событий у перенесших ИМ пациентов с диабетом или метаболическим синдромом с помощью малых доз значительно более дешевого ревматологического препарата метотрексата.
Результаты в отношении снижения онкологического риска были получены в эксплоративном анализе, при этом случаи рака подтверждались централизованно комиссией онкологов, которые не имели информации о получаемом препарате и его дозе. Было обнаружено четкое дозозависимое снижение риска смерти от рака, которое достигало 51% на фоне дозы 300 мг (P=0,0009). Большая часть этого положительного эффекта была обусловлена 67% снижением заболеваемости раком легких (P=0,00008), при этом доза 300 мг также ассоциировалась со снижением числа смертей от рака легких на 77% (P=0,0002). Интересно, что в 2011 г. общественная наблюдательная группа Public Citizen призывала Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) остановить исследование CANTOS и еще одно исследование в области диабета 1 типа, ссылаясь на неприемлемый с их точки зрения риск жизнеугрожающих инфекций и возможный риск злокачественных новообразований на фоне канакинумаба. Это отличный пример того, что реальная информация значительно важнее, чем чье-то мнение. Если бы FDA поддалось тогда на это давление, мы бы никогда не узнали бы о положительном воздействии канакинумаба на сердечно-сосудистый риск, более того, мы бы никогда не узнали что ситуация со злокачественными новообразованиями на самом деле противоположна исходному предположению. При этом результаты исследования CANTOS в отношении онкологических рисков вполне согласуются с хорошо известной ролью воспаления в патогенезе злокачественных новообразований, и указывают на необходимость проведения исследований, направленных на поиск точки приложения этого препарата при раке легких. Пока неясно, почему канакинумаб снижал риск рака легких и не влиял на другие новообразования, при том что в принципе эффективность иммунотерапии на данный момент установлена при шести или семи типах опухолей, это тоже требует дополнительного изучения.
По мнению всех экспертов, наиболее серьезным препятствием для внедрения канакинумаба в сферу кардиоваскулярной профилактики в ближайшее время будет его стоимость. Сейчас стоимость годового лечения канакинумабом в США составляет примерно 200 000 долларов. Это достаточно разумная цена, пока речь идет о лечении редких болезней, однако она не приемлема для такой частой ситуации, как ишемическая болезнь сердца, даже при том что препарат вводится раз в три месяца. Так что, хотя положительные результаты CANTOS являются значительным прорывом с научной точки зрения, при сохранении нынешней стоимость канакинумаба его довольно скромная абсолютная клиническая польза не может служить обоснованием для его рутинного применения у всех пациентов после инфаркта миокарда – во всяком случае, до тех пор, пока мы не узнаем больше об его сравнительной эффективности и безопасности, и пока не будет проведен формальный анализ фармакоэкономической эффективности.
.
