Апиксабан при кардиоверсии

На проходившем в Барселоне (Испания) ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были представлены результаты рандомизированного открытого исследования EMANATE, которое дало некоторые указания на меньшую частоту инсультов при применении перед кардиоверсией по поводу фибрилляции предсердий (ФП) нового орального антикоагулянта апиксабана (Эликвис, производится Bristol-Myers Squibb/Pfizer) по сравнению со стандартной терапией.  В отличие от исследований с другими новыми оральными антикоагулянтами (НОАК) в этой же клинической ситуации, в данном исследовании могли участвовать только те пациенты, которые вообще не имели предшествующего опыта антикоагулянтной терапии, или у которых продолжительность воздействия антикоагулянтов была менее <48 часов. Также в этом исследовании мог использоваться ускоренный протокол кардиоверсии, при котором процедура могла начинаться уже через 2 часа после болюсной дозы апиксабана 10 мг или 5 мг. При этом чреспищеводная эхокардиография (ЧП-Эхо-КГ) или компьютерная томография могли использоваться для исключения потенциально эмбологенных тромбов в предсердиях, но были не обязательны. Соответственно, исследование EMANATE, в котором участвовали 1500 пациентов, подтверждает возможность использования такой стратегии, которая, конечно, более привлекательна, чем 3-4 недели антикоагуляции, которые рекомендуются в настоящее время для тех случаев, когда отсутствие тромбов не подтверждено. 

Проведение исследования спонсировалось компаниями Pfizer и Bristol-Myers Squibb. Результаты показали, что у тех 753 участников исследования, которые получали апиксабан, не было ни одного случая инсульта, а в группе стандартной антикоагулянтной терапии (n=747) произошло шесть таких случаев (P=0,0164), среди которых были пять ишемических инсульта и одно внутричерепное кровоизлияние. Количество больших кровотечений в целом составило три и шесть случаев, соответственно. В группе апиксабана умерло два пациента, в контрольной группе – один человек. Случаев экстракраниальных системных эмболий в обеих группах зарегистрировано не было. Среди тех 342 пациентов, которые получили болюсную дозу апиксабана и затем кардиоверсию по ускоренному протоколу, были зарегистрированы одна смерть, одно большое кровотечение и четыре случая клинически значимых небольших кровотечений.

Аналогичный ускоренный подход к кардиоверсии был использован в недавнем исследовании ENSURE-AF, изучавшем в аналогичной клинической ситуации другой НОАК, эдоксабан. Тем не менее, в исследовании ENSURE-AF не удалось показать какого-либо преимущества НОАК, равно как и в рандомизированном исследовании X-VERT с ривароксабаном, в котором кардиоверсию разрешалось проводить через 1 неделю приема НОАК.

И в исследовании EMANATE, и в перечисленных выше исследованиях с другими НОАК обычное лечение в контрольной группе представляло собой стандартную схему лечения парентеральными антикоагулянтами, возможно, с последующими переходом на антагонисты витамина К, которые давались в течение не менее чем 3 недель, за исключением тех случаев, когда было получено подтверждение отсутствия предсердного тромбоза по данным визуализирующих исследований. Если отсутствие тромба удавалось подтвердить, то кардиоверсию можно было выполнять раньше. 

Как и остальные подобные исследования, исследование EMANATE на самом деле не имело достаточной статистической мощности для выявления различий по клиническим исходам. Это связано с тем, что по расчетам для статистически адекватного сравнения в ситуации кардиоверсии ФП потребовалось бы включение порядка 40 000 пациентов, что малореально с практической точки зрения. 

Важной особенностью исследования EMANATE было то, что исследователи в каждом центре могли сами выбирать, хотят ли они использовать ускоренную кардиоверсию или проводить визуализирующие исследования с целью исключения тромбов, в каждом конкретном случае. Общей практикой при использовании стандартной антикоагуляции или даже апиксабана является проведение ЧП-Эхо-КГ в тех случаях, когда врач хочет ускорить проведение кардиоверсии. В исследовании EMANATE исследователи могли назначать или не назначать ЧП-Эхо-КГ или КТ распределенным в группу апиксабана пациентам; точно так же они могли выбрать обычную схему дозирования апиксабана, или схему с его болюсным введением. Обычная схема предполагала прием 5 мг 2 раза в сутки, или 2,5 мг 2 раза в сутки при наличии хотя бы двух из следующих трех факторов риска: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, сывороточный креатинин >1,5 мг/дл. При использовании обычной схемы пациент должен был получить перед кардиоверсией хотя бы пять доз антикоагулянта. Альтернативная схема с использованием болюсной дозы, которая была выбрана у 45,4% пациентов из группы апиксабана, предполагала прием стартовой дозы апиксабана 10 мг (которая в аналогичных случаях могла быть уменьшена до 5 мг), после которой можно было переходить к кардиоверсии уже через 2 часа. В общей сложности болюсную дозу апиксабана 5 мг получили 11 пациентов, которые имели более высокую среднюю оценку по шкале CHA2DS2-VASc, чем в общей популяции исследования (4,4 балла и 2,4 балла, соответственно). 

У всех пациентов, независимо от распределения по группам, а также выбранной схемы дозирования апиксабана, кардиоверсия откладывалась, если визуализирующие исследования обнаруживали наличие внутрипредсердного тромбоза. В этих случаях исследователям предлагалось продолжать лечение пациента тем же препаратом и повторить визуализацию после 3 недель.

Следует отметить, что ни исследователи EMANATE, ни эксперты, которые принимали участие в обсуждении исследования, совершенно не рекомендуют отказ от проведения визуализирующих исследований перед кардиоверсией, независимо от стратегии антикоагуляции, поскольку речь идет о достаточно простых и неинвазивных исследованиях, обеспечивающих безопасность пациента. Конечно, среди пациентов из группы апиксабана, у которых не проводился поиск внутрипредсердного тромбоза и была выбрана стратегия использования болюсной дозы, могли быть и такие участники, которым провели кардиоверсию, не зная о наличии тромба в ушке левого предсердия. Поскольку у этих пациентов не проводилась визуализация, мы никогда не узнаем наверняка, имела ли место такая ситуация, но мы знаем, что, если такие случаи и были, они не привели ни к каким неблагоприятным последствиям. Напротив, среди тех 840 пациентов, у которых кардиоверсия проводилась под контролем визуализирующих исследований, у 30 человек в группе апиксабана и у 31 пациента из контрольной группы были обнаружены признаки внутрипредсердного тромбоза.  Согласно протоколу исследования, эти участники продолжили прием назначенного антикоагулянта, и у 23 и 18 пациентов, соответственно, в среднем через 37 дней было выполнено повторное исследование. При втором исследовании тромб не был обнаружен примерно у половины участников, а именно, у 52% пациентов из группы апиксабана и у 56% на фоне стандартной антикоагуляции.

При обсуждении методологических недостатков исследования EMANATE говорилось не только о недостаточной статистической мощности исследования. Важно также отметить, что в этом исследовании не было заданной заранее первичной конечной точки. Вместо этого были использованы отдельные равноценные конечные точки (острый инсульт, системные эмболии, общая смертность, большие кровотечения и клинически значимые небольшие кровотечения), которые подтверждались в слепых условиях независимыми экспертами. Как уже говорилось выше, если рассматривать по отдельности конечную точку инсульта, может сложиться впечатление о превосходстве апиксабана. Тем не менее, очевидно, что при добавлении в уравнение других событий, например, смертей или кровотечений, это превосходство утратит свою достоверность. В этой связи результаты исследования EMANATE следует интерпретировать с осторожностью, хотя оно, несомненно, дополняет собой растущую доказательную базу для использования НОАК в условиях кардиоверсии у пациентов с ФП.

Источник.