Интерлейкин–1β (ИЛ–1β) является провоспалительным цитокином и продуцируется в большей степени макрофагами и моноцитами, участвует практически во всех этапах иммунного ответа. ИЛ–1β активирует антигенпрезентирующие клетки и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т– и В–лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток.

Ген IL 1β содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. структурные вариации) и 9 интронов, альтернативных – 8. В 2008 году описана локализация гена, кодирующего ИЛ–1β, на хромосоме 2q13–21 [Маев И. Во соавт., 2008]. Для процесса воспаления с запуском конститутивной и индуцибельной экспрессии важным является полиморфизм гена IL 1β [Кетлинский С. А. и соавт., 1992].

Полиморфизм гена IL 1β оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду, казалось бы, отдалённых друг от друга мультифакторных заболеваний в ответ на триггеры окружающей среды, но имеющих сродство в тканях–мишенях инфекции общности патогенеза [Rybicki B.A. et al., 2001; Y. Toda et al., 2002; Hutyrova B. et al., 2002; Rad R. et al., 2003; Пузырёв В.П., 2003; Furuta T. et al., 2004; Huynh"Ba G. et al.., 2004; Ivanov V.P. et al., 2005; Shapira L. et al., 2005; Moreira P.R. et al., 2005; Громова А.Ю., Симбирцев А.С., 2005; Почтаренко В.А. и соавт., 2005; Рудой А.С. и соавт., 2006; Cheng Y. et al., 2006; Азнабаева Л.Ф. и соавт., 2007; Abuzarova E.R., 2007; Ferreira Jr.S. B. et al., 2008; Кетлинский С.А. и соавт., 2008; Терскова Н.В. и соавт., 2010; Terskova N.V. et al., 2013]: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; атопическая бронхиальная астма; гнойный риносинусит; саркоидоз и идиопатический лёгочный фиброз, аденоидит. Все описанные заболевания ассоциированы с носительством гетерозиготных и гомозиготных генотипов –511С/Т, –511С/С, 3954 С/С, 3953 С/Т.

У больных с гнойным риносинуситом гомозиготный генотип по высокопродуцирующему аллелю С в локусе 3953 гена IL 1β выявлялся в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами [Азнабаева Л. Ф. и соавт., 2007]. Также была выявлена ассоциация высокой продукции эндогенного ИЛ–1β с гетерозиготным генотипом 3953С/Т.

У лиц, гомо- (С/С) или гетерозиготных (С/Т) по высокопродуцирующему аллелю –511С, продуцируется в 4 или 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по низкопродуцирующему аллелю –511Т [Громова А. Ю., Симбирцев А.С., 2005].

В работах Н.В. Терсковой и соавт. (2013) показано значительное преобладание частоты гомозиготного ноcительства полиморфного варианта –511С (генотип С/С) у детей с хроническим аденоидитом в сравнении с контролем (59,8% и 46,7% соответственно). Высока частота носительства высокопродуцирующего аллеля –511С, включая гомозиготное (С/С) и гетерозиготное (С/Т) носительство у детей с хроническим аденоидитом (95,5%) [Терскова Н.В. и соавт, 2010; Terskova N.V. et al., 2013]. В целом, частота гомозиготного носительства аллелей 3954С и –511С составила 38% в группе детей с симптоматической эпилепсией в сочетании с хронической герпетической инфекцией. Частота гетерозиготного носительства в этой же исследуемой группе (СТ) составила 63% [Panina Yu. et al., 2014].

Таким образом, представляется актуальным изучение полиморфизма гена IL 1β при ПС–ХВДП в прогнозировании течения заболевания с точки зрения этнических и региональных особенностей.

Нами изучена ассоциация полиморфных аллельных вариантов 3954 C>T (rs1143644) и –511 C>T (rs16944) гена IL1ß в группах пациентов с ПС–ХВДП из Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе Университетской клиники КрасГМУ (Красноярск) и Клиники медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» (Якутск) в период с сентября 2013г. по май 2015 г. в рамках совместных комплексных исследований по теме: «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (гос. рег. 0120.0807480). Работа одобрена Этическим комитетом (протокол № 51/2013 от 28.10.2013г.). Объектом исследования выбрана группа больных с ПС-ХВДП.

Всего обследовано 96 человек, разделенных на 2 группы по территории проживания. Первую группу составили 43 пациента, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), в возрасте от 15 до 62 лет, медиана – 44 [32; 51] года. Вторая группа включала 53 пациента, проживающих на территории Красноярского края, в возрасте от 5 до 78 лет, медиана – 28 [19; 38,5] лет. Возраст пациентов был статистически больше у пациентов якутской группы (p <0,0001). Все пациенты проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Критерии включения: наличие верифицированного диагноза ПС–ХВДП, мужской и женский пол, возраст пациентов от 5 лет и старше регистрация постоянного места жительства обследуемых на территории Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Критерии исключения: наличие периферических невропатий другого генеза.

Молекулярно–генетическое исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Забор крови на молекулярно-генетическое исследование осуществлялся после подписания пациентами добровольного информированного согласия. Результаты исследования вносились в «Карту обследования больного», разработанную в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ IBMSPSS Statistics19 и Statistica 10 (StatSoft, USA).  

В первой группе было 4 мужчин (9,3%) и 39 женщин (90,7%), во второй группе – 22 мужчины (41,5%) и 31 женщина (58,5%); 27 (64,3%) человек относились к якутской этнической группе, 14 (33,3%) – к русской и 1 (2,4%) – к другой. Большинство обследованных (38 чел., 90,5%) проживали в г. Якутске, остальные (4 чел., 9,5%) – в других районах Якутии. У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 выявлены в 88,1% случаев, к ЦМВ – в 88,1%, к ВЭБ – у 4,8% пациентов. В 78,6% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ЦМВ. У 30 (71,4%) пациентов в анамнезе имелись указания на рецидивирующую герпетическую инфекцию: 25 (59,5%) пациентов страдали лабиальным герпесом (ВПГ-1), 1 (2,4%) – опоясывающим лишаем (ВВЗ), генитальный герпес (ВПГ-2) был у 3 чел. (7,1%). Среди обследованного контингента в 83,3% отмечались семейные случаи хронической герпесвирусной инфекции.

В клинической картине доминировали чувствительные и вегетативные нарушения по полиневритическому типу. По виду нарушения чувствительности преобладала гиперестезия (у 30 чел., 71,4%); гипоестезия отмечалась у 12 пациентов (28,6%). В целом, при оценке результатов комплексного неврологического обследования больных с ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии (ПС-ХВДП). У 4 пациентов выявлялась картина моторной формы ХВДП с проявлениями по типу дистального периферического тетрапареза

Во второй группе 48 чел. (90,6%) – русские, 5 – из других этнических групп (9,4%). У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к вирусу простого герпеса (ВПГ 1 и 2 типа) выявлены в 89% случаев, к ЦМВ в 67,3%, к ВЭБ – у 65,2% пациентов. В 76% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ВЭБ. Среди обследованного контингента в 42,8% отмечались семейные случаи заболевания ПС–ХВДП, ассоциированного с хронической герпесвирусной инфекцией.

В клинической симптоматике у пациентов преобладал синдром чувствительных нарушений по полиневритическому типу в виде гиперестезии нижних конечностей с переходом в гиперпатию (90,5% случаев) и верхних конечностях (28,6%), гипоестезия на уровне нижних конечностей отмечалась в 9,5% и на уровне верхних конечностей в 33,3% случаев. На ранних стадиях заболевания, в первую очередь, страдали глубокие виды чувствительности - вибрационная чувствительность (100% случаев) и глубокое суставно-мышечное чувство (62 % случаев) в виде симптомов сенситивной атаксии. У 56 % пациентов с сенсорной ХВДП была выявлена холодовая дизестезия, что связано, вероятнее всего, с сенситизацией первичных С-афферентов. В целом, при оценке результатов комплексного неврологического осмотра обследованных больных с ПС–ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии.

Установлено, что частота носительства генотипов СС, СТ, ТТ гена IL1β в локусе 3954 C>T (rs1143644) в 1-й группе наблюдения составила 86%, 14%, 0% соответственно (p <0,0001), а во 2-й группе – 53%, 30%, 17% соответственно (р=0,005). Таким образом, в обеих исследованных группах частота носительства высокопродуцирующего гомозиготного генотипа СС была статистически значимо выше (табл. 5).

Частота встречаемости генотипов СС, СТ, ТТ в локусе –511 C>T (rs16944) в 1-й группе наблюдения составила 28%, 51%, 21% соответственно (р=0,039), во 2-й группе - 47%, 43%, 9% (р=0,001) соответственно. Таким образом, в якутской этнической группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный высокопродуцирующий генотип СТ, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС (табл. 5). По частоте встречаемости ассоциаций носительства высоко-продуцирующих аллелей 3954С и –511С среди пациентов якутской группы статистически значимо превалировала ассоциация генотипов СС/СТ по изучаемым ОНП (р=0,005), как и среди пациентов Красноярского края (р=0,023), но без статистически значимых различий по сравнению с носительством ассоциации генотипов СС/СС по изучаемым ОНП-маркерам (табл. 6).

Следует отметить, что ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующих ОНП 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы выявлена у 4 пациентов с тяжелым течением заболевания с вовлечением не только чувствительных, по двигательных, волокон периферических нервов. Несмотря на то, что носители рассматриваемой ассоциации среди пациентов с ПС-ХВДП в Красноярском крае встречались с одинаковой частотой по сравнению с Республикой Саха (Якутия), течение заболевания у пациентов из Красноярского края было более мягким, тяжелых форм заболевания с выраженным поражением сенсорных и моторных волокон периферических нервов не зарегистрировано.

Таблица 5

* - статистически значимые межгрупповые различия

Таблица 6

* - статистически значимые межгрупповые различия

Таким образом, ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующего аллеля по обоим исследованным нами ОНП-маркерам является фактором риска более тяжелого поражения периферических нервов при ПС-ХВДП и прогредиентного течения заболевания, однако при этом отмечается значимый вклад внешнесредовых факторов – более тяжелых климато-географических условий проживания в Республике Саха (Якутия).

При анализе частоты носительства высокопродуцирующих аллелей 3954С и –511С у больных ПС–ХВДП показано, что статистически они статистически значимо чаще встречались как среди пациентов якутской, так и красноярской, групп по сравнению с низкопродуцирующими аллелями 3954Т и –511Т.  При этом, аллель 3954С чаще встречался в якутской группе (р=0,001), а в аллель –511С – среди пациентов Красноярского края (р=0,05) (табл. 7), что может быть обусловлено дрейфом генов в Восточной и Северо–Восточной Сибири.

Таблица 7

Аллели	1 группа (n=43)	2 группа (n=53)	р-уровень
3954С	80 (93%)	70 (67,3%)	0,001
3954Т	6 (7%)	34 (32,7%)
–511С	46 (53,5%)	71 (68,3%)	0,05
–511Т	40 (46,5%)	33 (31,7%)

Таким образом, нами впервые показано, что полиморфизм гена IL1β, кодирующего провоспалительный цитокин – интерлейкин 1 бета, играет прогностическую роль в реализации ПС–ХВДП. Гомозиготное носительство аллеля 3954С в обеих группах чаще встречается у больных с ПС–ХВДП. В тоже время, в якутской группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный генотип СТ гена IL1β в локусе –511, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС, что указывает на дополнительную роль в развитии заболевания внешнесредовых факторов - климато-географических условий, более суровых в Республике Саха (Якутия) по сравнению с Красноярским краем. По частоте встречаемости ассоциаций ОНП 3954С и –511С гена IL1β среди пациентов якутской группы статистически значимо чаще встречается ассоциация СС/СТ. Вероятно, что гомозиготное носительство обоих полиморфных аллельных вариантов 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы может быть ассоциировано с более тяжелым и прогредиентным течением заболевания.

В развитии ПС–ХВДП, как мультифакторного заболевания периферической нервной системы, важную роль играют не только генетические, но и внешнесредовые факторы  ̶ неблагоприятные климато–географические условия региона проживания больных. Так, в Республике Саха (Якутия) с более суровыми климатическими условиями, чем в Красноярском крае, риск развития дизиммунного хронического воспалительного процесса с последующим проявлением клиники ПС–ХВДП повышает носительство гетерозиготного генотипа по аллельным вариантам 3954С и –511С гена IL1β, а в Красноярском крае в развитии ПС–ХВДП их гомозиготное носительство