Ведение запора у пациентов на терапии агонистами рецепторов ГПП-1: обсуждение экспертной группы
Введение
Запор — одно из наиболее частых гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с агонистами рецепторов ГПП-1 (арГПП-1). Чаще он протекает легко или умеренно, однако нередко становится причиной отмены терапии и снижения приверженности.
Экспертная группа, собранная John Wiley & Sons, Inc., обсудила практические подходы к ведению запора у пациентов на терапии арГПП-1. На фоне быстрого расширения класса (включая двойные и тройные агонисты) клиницистам следует ожидать увеличения обращений по поводу нежелательных явлений со стороны ЖКТ.
Механизмы: почему возникает запор?
Патофизиология многофакторна, но ключевым эффектом является замедление опорожнения желудка. Запор чаще возникает в начале терапии и на этапе повышения дозы.
Замедление опорожнения желудка на фоне арГПП-1 быстро подвергается тахифилаксии. Это может объяснять, почему препараты короткого действия (например, эксенатид, ликсисенатид) нередко вызывают более выраженное «желудочное торможение», чем препараты длительного действия. Метаанализ 2022 года показал, что лираглутид и семаглутид ассоциированы со сравнительно более низкой частотой запоров.
Дополнительные механизмы:
- замедление моторики кишечника и, как следствие, усиление всасывания жидкости в толстой кишке;
- возможное влияние через ЦНС: активация рецепторов ГПП-1 в области ствола головного мозга может менять рефлексы оси «кишечник–мозг» и замедлять моторику;
- влияние на жидкостную динамику ЖКТ: снижение желудочной и интерстициальной секреции может уменьшать содержание воды в каловых массах;
- сопутствующие состояния, прежде всего сахарный диабет: автономная (вегетативная) нейропатия сама по себе повышает риск запора и может усиливать проявления на фоне инкретиновой терапии.
Определить клинический паттерн
Предсказать, у кого и какой именно гастроинтестинальный побочный эффект разовьётся, сложно: у части пациентов преобладает диарея, у части — запор, у части — чередование симптомов, напоминающее синдром раздражённого кишечника. Задача врача — оценить симптомы и вероятный механизм, чтобы выбрать рациональную тактику.
С самого начала целесообразно различать три паттерна:
- запор с замедленным транзитом — наиболее типичен для терапии арГПП-1; проявляется урежением дефекаций;
- запор с нормальным транзитом — чаще связан с недостаточным потреблением жидкости и/или пищевых волокон;
- запор при синдроме раздражённого кишечника — возможны чередования запора и диареи, часто присутствует вздутие.
Анамнез: исключить дополнительные причины
Прежде чем связывать запор непосредственно с арГПП-1, важно исключить другие причины, включая обструкцию, а также оценить сопутствующую медикаментозную терапию.
Лекарственные группы, способные провоцировать или усиливать запор:
- антихолинергические средства;
- блокаторы кальциевых каналов;
- опиоиды/наркотические анальгетики;
- диуретики;
- препараты железа;
- секвестранты желчных кислот;
- ондансетрон;
- некоторые химиотерапевтические препараты.
Отдельно следует помнить: диабет может способствовать запору из-за автономной нейропатии, и этот фактор может усиливать симптомы у пациентов на терапии арГПП-1.
Слабительные: основные классы
Поскольку многие слабительные доступны без рецепта, важно заранее информировать пациента о вариантах и безопасном применении. Эксперты выделяют несколько классов.
Объёмобразующие (bulk-forming): псиллиум, метилцеллюлоза, поликарбофил. Могут быть полезны, если на фоне терапии заметно снизился аппетит. Необходима адекватная гидратация; иначе возможны вздутие и риск обструкции.
Осмотические: макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ), магния оксид, лактулоза. Эти средства притягивают воду в просвет кишечника, размягчают стул и улучшают транзит. Магний требует осторожности при почечной недостаточности и беременности. Лактулоза ассоциирована с риском электролитных нарушений.
Стимулирующие: бисакодил, сенна. Усиливают моторику и увеличивают содержание воды в стуле; обычно используются кратковременно. Возможны спастические боли и абдоминальный дискомфорт.
Смягчающие / поверхностно-активные средства: например, докузат. Как правило применяются в комбинации с другими средствами; в монотерапии эффект часто невысок.
Тактика подбирается индивидуально с последующей коррекцией по переносимости и клиническому ответу.
Почему подход реактивный и с чего начинать
При некоторых препаратах, известных высокой вероятностью запора (например, опиоиды), нередко используют профилактическую тактику. При терапии арГПП-1 эксперты поддерживают реактивный подход, поскольку характер нарушений стула непредсказуем: диарея встречается чаще, а у части пациентов диарея и запор могут чередоваться.
Если симптомы появились, начинать следует с модификации образа жизни:
- увеличить потребление воды;
- ориентироваться на ≥150 минут умеренной физической активности в неделю и уменьшать сидячее время;
- оценить потребление клетчатки и при необходимости довести до 20–30 г/сут;
- рекомендовать попытки дефекации после пробуждения и/или в течение 2 часов после еды, когда моторика толстой кишки максимальна;
- модифицировать позу при дефекации к положению, близкому к приседанию, или использовать «squat-assist» устройства;
- включать продукты с пребиотиками (корень цикория, лук, чеснок, бананы, цельнозерновые) и пробиотиками (йогурт, кефир, квашеная капуста). Пребиотики и пробиотики дополняют друг друга, поддерживая микробиоту, барьерную функцию кишечника и регуляцию иммунных ответов.
Если симптомы сохраняются, в качестве первой линии фармакотерапии рассматривают осмотические слабительные; при необходимости для быстрого облегчения добавляют стимулирующее средство.
Заключение
Запор на фоне терапии арГПП-1 требует практичного, но аккуратного подхода: оценить клинический паттерн, исключить дополнительные причины и начать с модификации образа жизни. При необходимости подбирают слабительное с учётом переносимости и ответа. Междисциплинарное взаимодействие (врачи первичного звена, эндокринологи, фармацевты, гастроэнтерологи) помогает контролировать симптомы и поддерживать приверженность терапии.
