Фибраты
Фибраты
Механизм действия
Фибраты являются агонистами ядерных альфа-рецепторов, активация которых ведет к пролиферации пероксисом ( PPAR- α), и действуют через факторы транскрипции, регулирующие различные этапы метаболизма липидов и липопротеинов. Взаимодействуя с PPAR- α, фибраты влияют на различные кофакторы и регулируют экспрессию генов. В итоге фибраты эффективно снижают уровень ТГ в крови натощак, а также постпрандиальный уровень ТГ и концентрацию ремнантных частиц липопротеинов, богатых триглицеридами. Фибраты умеренно повышают уровень Х-ЛПВП [112].Эффективность в клинических исследованиях
Эффективность фибратов в качестве монотерапии была продемонстрирована в четырех проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях — HHS, VA-HIT, BIP и FIELD [124-127]. Результаты этих исследований указывают на значительное снижение частоты развития нелетального инфаркта миокарда, при этом эффект был более выражен у пациентов с повышенным уровнем ТГ и низким уровнем Х-ЛПВП. Однако общее влияние фибратов на снижение риска развития ССЗ оказалось значительно менее выраженным, чем у статинов. Результаты последнего мета-анализа свидетельствуют о том, что применение фибратов снижает риск развития основных ССЗ на 13% (95% доверительный интервал [ДИ] 7-19), положительные эффекты препаратов более выражены у пациентов с повышенным уровнем ТГ (>2,3 ммоль/л или >200 мг/дл) [52].Побочные эффекты и лекарственное взаимодействие
Фибраты в целом хорошо переносятся и обладают умеренными побочными эффектами. Расстройства функции органов желудочно-кишечного отмечались у 5% пациентов, кожная сыпь — у 2% [128]. В целом, наиболее известными нежелательными явлениями, связанными с действием фибратов, являются миопатия, повышение уровня печеночных ферментов и холелитиаз [128]. В исследовании FIELD наблюдалось небольшое, но статистически достоверное увеличение частоты развития панкреатита (0,8% по сравнению с 0,5% в контрольной группе) и эмболии легочной артерии (1,1% по сравнению с 0,7%), а также незначительная тенденция к увеличению частоты развития тромбоза глубоких вен (1,4% по сравнению с 1,0%) у пациентов, принимающих фенофибрат, по сравнению с теми, кто получал плацебо; это соответствует результатам других исследований фибратов [127].Повышение уровня КФК (в 5 и более раз выше верхней границы нормы) и АЛТ (в 3 и более раза) чаще наблюдалось у пациентов, получающих фенофибрат, чем у тех, кто получал плацебо; хотя общая частота этого осложнения составляла <1% в обеих группах лечения.
В исследовании FIELD был зарегистрирован один случай рабдомиолиза в группе, получавшей плацебо, и три случая в группе, получавшей фенофибрат [127]. При использовании фибратов в качестве средства монотерапии сообщалось о повышении риска развития миопатии в 5 раз чаще по сравнению с использованием статинов [128]. Риск развития миопатии выше у пациентов с хронической болезнью почек; кроме того, риск различается при использовании разных фибратов и статинов в комбинации. Это объясняется фармакологическим взаимодействием между различными фибратами и глюкуронированием статинов. Гемфиброзил ингибирует метаболизм статинов путем глюкуронирования, что вызывает значительное повышение концентрации статинов в плазме. Так как фармакокинетический путь фенофибрата отличается от такового у гемфиброзила, риск развития миопатии при его комбинировании со статинами ниже [128].
Как класс лекарственных средств фибраты повышали сывороточный уровень креатинина и гомоцистеина как в краткосрочных, так и в долгосрочных исследованиях, однако выраженность этого эффекта зависит от конкретного препарата. Вопрос о том, отражает ли повышение сывороточного уровня креатинина повреждение почек, остается открытым; однозначной является необходимость ежегодного контроля сывороточного креатинина, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Некоторое повышение уровня гомоцистеина на фоне применения фибратов было признано относительно безопасным в аспекте повышения общего риска развития сердечно-сосудистой патологии. В то же время, повышение уровня гомоцистеина под действием фибратов может снижать положительный эффект от повышения уровня Х-ЛПВП и апо A1 [129]. Высокий уровень гомоцистеина способствует развитию тромбоза, что, возможно, объясняет увеличение частоты развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, которое наблюдалось в исследовании FIELD.
