EMPATHY. Поиск целевых уровней ЛПНП при сахарном диабете
На проходившем в Барселоне (Испания) ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были представлены результаты японского рандомизированного исследования EMPATHY, в котором изучалась интенсивная терапия статинами у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией, у которых была диабетическая ретинопатия, но не было ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе. При наблюдении за >5000 пациентов в течение 3 лет не удалось показать достоверного снижения сердечно-сосудистого риска в группе интенсивной терапии статинами по сравнению со стандартной интенсивностью лечения. У тех пациентов, у которых был выбран целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) <70 мг/дл, частота комбинированной первичной конечной точки, включавшей достаточно широкий диапазон сердечно-сосудистых событий, снизилась по сравнению с целевым диапазоном ЛНП от >100 до <120 мг/дл лишь на 16% (P=0,15). С другой стороны, в группе с более низким целевым уровнем ЛНП почти в два раза (P=0,02) снизилась частота инфаркта мозга, который был одной из вторичных конечных точек. Кроме того, в ретроспективном анализе, который был ограничен теми пациентами, которым действительно удалось достичь выбранного целевого уровня ЛНП (примерно 40% от общей популяции исследования), риск первичной конечной точки также снизился на 52% (P=0,007). Это позволило авторам сделать вывод, что достижения уровня ЛНП ниже 70 мг/дл все же может быть полезно для пациентов с гиперлипидемией и диабетической ретинопатией и заслуживает дальнейшего изучения.
Проведение исследования EMPATHY было спонсировано японской фармацевтической компанией Shionogi, которая в том числе производит розувастатин. Дизайн исследования был разработан в 2010 г. и предполагал сравнение лечения с достижением целевого уровня ЛНП <70 мг/дл (интенсивная терапия), который предлагался в рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской диабетологической ассоциации (ACC/ADA) от 2008г., и терапии с достижением уровня ЛНП от >100 и <120 мг/дл (стандартная терапия) в соответствии с рекомендациями Японского общества по изучению атеросклероза (JAS) по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с диабетической ретинопатией от 2007г.
В общей сложности было рандомизированое 5042 пациента с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом 2 типа и диабетической ретинопатией, у которых не должно было быть в анамнезе ИБС или инсультов. В группу интенсивной терапии статинами попали 2518 пациентов, в группу стандартного лечения – 2524 пациента. Средний возраст составил 63 года, среднее значение индекса массы тела – 26 кг/м2; 48% были мужчинами. Средний уровень холестерина ЛНП составлял 106 мг/дл.
Длительность заболевания диабетом составляла в среднем 13 лет, средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c был 7,8%. Помимо требуемой критериями включения ретинопатии половина участников имели также нефропатию, а 31% - нейропатию. Исходно около половины пациентов уже принимали статины.
Длительность лечения составила от 2 до 5 лет (в среднем 3 года). В состав комбинированной первичной конечной точки входили смерти от ССЗ и такие клинические события как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия с необходимостью госпитализации, чрескожные коронарные вмешательства и аортокоронарное шунтирование, начало хронического гемодиализа, увеличение уровня креатинина не менее чем в 2 раза, а также целый ряд событий, связанных с периферическим атеросклерозом, в том числе, диссекция аорты, тяжелая ишемия нижних конечностей или реваскуляризация. В рамках исследования врачи могли назначать своим пациентам любые статины в любых дозах (здесь также следует помнить, что максимальные разрешенные дозы для Японии отличаются от других стран). В группе стандартной терапии доза статина оставалась неизменной, а в группе интенсивной терапии дозы некоторых статинов удваивались.
Как уже говорилось выше, события первичной конечной точки были зарегистрированы у меньшего числа пациентов в группе интенсивной терапии по сравнению с группой стандартного лечения, но различие не было достоверным (отношение рисков [ОР] 0,84, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–1,07; P=0,15).
Через 36 месяцев уровень холестерина ЛНП составил 104,1 мг/дл в группе стандартного лечения и 76,5 мг/дл в группе интенсивной терапии, то есть, разница между группами равнялась 27,7 мг/дл (P<0,001), что было меньше ожидаемого межгруппового различия 40 мг/дл. Это послужило поводом для проведения ретроспективного анализа с использованием только тех пациентов, которые достигли выбранных у них целевых значений. В среднем, у тех пациентов, которым удалось достичь целей интенсивной терапии, вероятность сердечно-сосудистых событий была почти в два раза ниже, чем у пациентов в группе стандартной терапии (ОР 0,48, 95% ДИ 0,28–0,82; P=0,007). Это наблюдение осталось достоверным и у тех пациентов, которым удалось достичь целевого ЛНП только при последнем визите.
Риски кардиальных, ренальных и сосудистых событий, которые были компонентами первичной конечной точки, не претерпели существенных изменений на фоне интенсивной терапии. Тем не менее, было показано достоверное снижение частоты церебральных событий (ОР 0,52, 95% ДИ 0,31–0,88; P=0,01), в том числе, инсульта (ОР 0,64, 95% ДИ 0,40–1,01; P=0,05) и, более конкретно, инфаркта мозга (ОР 0,54, 95% ДИ 0,32–0,90, P=0,02). По мнению авторов исследования, эта находка – снижение риска церебральных событий, но не кардиальных конечных точек – могла быть связана с особенностями японской популяции, в которой соотношение частоты инсультов и кардиальных событий существенно выше, чем в Европе и США.
У пациентов в группе интенсивной терапии был больше риск нежелательных лекарственных явлений, чем на фоне стандартного лечения (10,1% и 6,7%, соответственно, P<0,001), но большинство этих явлений были легкими.
Авторы исследования, которое является первой работой по изучению лечения с достижением того или иного целевого уровня при первичной профилактике у пациентов с диабетической ретинопатией, делают вывод о потенциальной важности достижения уровня холестерина ЛНП ниже 70 мг/дл у пациентов с давно существующим диабетом и высоким риском, и считают, что в этой области нужны дополнительные исследования.
В качестве возможных причин для неудачи данного исследования назывались сложность удержания уровня холестерина в узком диапазоне между 100 и 120 мг/дл в группе стандартного лечения и проблемы с приверженностью пациентов в группе интенсивной терапии. Эти проблемы могли быть обусловлены, с одной стороны, стоимостью препаратов, которые участники должны были покупать самостоятельно, и с другой стороны – несколькими публикациями о побочных эффектах интенсивной терапии статинами, которые появились в средствах массовой информации за период исследования.
.
