Флуоксетин при инсульте
Два новых крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по применению антидепрессанта флуоксетина для пациентов с инсультом показали, что этот препарат не влияет на восстановление функций по сравнению с .
Исследования EFFECTS и AFFINITY были представлены 13 мая 2020 года на виртуальном вебинаре в рамках конференции Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organization Conference, ESOC). Вебинар проводится вместо совещания ESOC, которое было отложено до ноября из-за пандемии COVID-19.
Исследования EFFECTS и AFFINITY являются частью программы из трех исследований, посвященных изучению эффектов флуоксетина у пациентов с инсультом. О первом из этих исследований - FOCUS - уже сообщалось; оно также показало нейтральный результат.
Результаты трех исследований в значительной мере сходны, без указаний на улучшение восстановления после инсульта, но с небольшим увеличением риска переломов костей при терапии флуоксетином.
«Мы планируем объединить наши результаты из этих трех новых исследований в мета-анализе данных отдельных пациентов, что позволит нам выполнить заранее запланированные анализы, которые необходимы для подтверждения или опровержения более умеренной пользы или вреда», - рассказал ведущий исследователь исследования EFFECTS Эрик Лундстрем (Erik Lundström), MD, доцент неврологии Уппсальского университета, Швеция, в интервью Medscape Medical News. «Но пока эти результаты не опубликованы, мы не рекомендуем проводить дальнейшие исследования применения флуоксетина для восстановления после инсульта».
Комментируя эти результаты для Medscape Medical News, сопредседатель веб-семинара ESOC Джесс Доусон (Jesse Dawson), MD, профессор медицины инсульта, Университет Глазго, Великобритания, сказал: «Сейчас у нас есть три крупных клинических исследования, которые не показали эффекта от применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] наряду с обычной реабилитацией после инсульта. В некоторых исследованиях участвовали много людей с малым инсультом, у которых вероятность хорошего результата, скорее всего, в любом случае была бы выше, а пациенты с более тяжелой инвалидизацией были представлены в меньшей степени», - сказал он.
«Объединенный анализ трех исследований поможет нам решить, есть ли потенциальные преимущества у людей с более тяжелым инсультом», - сказал он. «Однако, учитывая повышенный риск переломов, любой эффект должен быть достаточно большим, чтобы компенсировать этот неблагоприятный эффект, а это представляется маловероятным.
«Уменьшение выраженности депрессии, наблюдаемое в этих исследованиях, интересно, и было бы заманчиво изучить, можем ли мы лучше решить эту проблему с помощью СИОЗС у отдельных людей после инсульта», - добавил Доусон.
Лундстрем отметил, что флуоксетин продемонстрировал признаки нейропротекции и нейрогенеза в исследованиях на животных, а в предварительном небольшом рандомизированном клиническом исследовании (FLAME) с участием 118 пациентов, которое было опубликовано в 2011 году, было обнаружено вероятное улучшение функциональных результатов у пациентов, получавших этот препарат.
Кокрановский обзор всех доступных данных в 2012 году показал, что СИОЗС могли бы улучшить восстановление после инсульта, но при изучении только высококачественных исследований эффект был менее убедительным. В результате обзора был сделан вывод о необходимости получения дополнительных данных. Текущая программа из трех исследований, в которую вошли почти 6000 пациентов, была разработана, чтобы более определенно ответить на этот вопрос.
Первое из них - исследование FOCUS в Великобритании - включало 3000 пациентов и было опубликовано в журнале Lancet в 2018 году. Это исследование не показало влияния флуоксетина по сравнению с плацебо на функциональное восстановление, что отражалось в изменении распределения баллов по модифицированной шкале Рэнкина. Общее отношение шансов составило 0,95 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,84 - 1,08).
В исследование EFFECTS вошли 1500 пациентов из 35 центров по лечению инсульта в Швеции, у которых в течение последних 2–15 дней развился ишемический или геморрагический инсульт, и у которых сохранялся очаговый неврологический дефицит, достаточно тяжелый, чтобы оправдать лечение с точки зрения врача и пациента. Медиана количества баллов по шкале оценки тяжести инсульта Национального института здравоохранения (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) составляла 3. Пациенты были рандомизированы для получения либо флуоксетина 20 мг один раз в сутки, либо плацебо в течение 6 месяцев.
Для первичной конечной точки - функционального восстановления, измеренному по модифицированной шкале Рэнкина через 6 месяцев - не было отмечено статистически значимых различий между группой, получавшей флуоксетин, и пациентами, получавшими плацебо. Общее отношение шансов составило 0,94 (95% ДИ, 0,78 - 1,13).
Данные о безопасности показали, что в группе флуоксетина было меньше эпизодов впервые возникшей депрессии (7,2% в сравнении с 10,8%), но больше эпизодов гипонатриемии (1,47% в сравнении с 0,13%) и переломов костей (3,7% в сравнении с 1,5%).
Лундстрем заключил, что результаты не поддерживают рутинное использование флуоксетина после острого инсульта.
Отвечая на вопрос об увеличении риска переломов, он сказал: «Мы были немного удивлены этим, но в исследовании FOCUS также обнаружено увеличение частоты переломов при лечении флуоксетином; полагают, что препарат влияет на остеокласты и остеобласты, поэтому мы считаем, что у этого есть какая-то биологическая причина».
Отвечая на вопрос, не были ли дефициты у пациентов недостаточно тяжелыми при исходной оценке, чтобы продемонстрировать доказательства эффективности лечения, Лундстрем признал, что это возможно. «У наших пациентов были в основном легкие инсульты – медиана количества баллов по шкале NIHSS составляла 3, тогда как в исследовании FLAME, которое показало возможную пользу флуоксетина, состояние пациентов было гораздо тяжелей, со средним количеством баллов по шкале NIHSS 13 в начале исследования».
«Мы стремились включить легкие инсульты в это исследование, потому что мы хотели найти универсальную терапию. Но мы вернемся и посмотрим на это в объединенном анализе всех трех исследований вместе».
Исследование AFFINITY было представлено Грэмом Хэнки (Graeme Hankey), MD, профессором неврологии, Университет Западной Австралии, Перт. В этом исследовании, которое проводилось в 43 центрах во Вьетнаме, Австралии и Новой Зеландии, 1280 пациентов с инсультом, которым был поставлен клинический диагноз недавнего инсульта (в течение 2–15 дней), были рандомизированы для приема флуоксетина 20 мг в сутки или плацебо в течение 6 месяцев. Среднее количеством баллов по шкале NIHSS в начале исследования составляло 6.
Результаты были аналогичны исследованиям FOCUS и EFFECTS – статистически значимых различий в функциональных результатах между пациентами, получавшими флуоксетин, и пациентами, получавшими плацебо через 6 месяцев, не наблюдалось, согласно распределению баллов по модифицированной шкале Рэнкина. Общее отношение шансов составило 0,94 (95% ДИ, 0,76–1,15), при этом значение меньше 1 указывало на преимущество плацебо.
Единственной вторичной конечной точкой, которая статистически значимо отличалась между двумя группами, было небольшое улучшение настроения у пациентов, которые получали флуоксетин.
При анализе нежелательных эффектов флуоксетин характеризовался увеличением частоты эпилептических приступов (1,56% в сравнении с 0,31%), падений с травмами (3,12% в сравнении с 1,10%) и новых переломов костей (2,96% в сравнении с 0,94%).
Исследования EFFECTS и AFFINITY финансировались из некоммерческих источников. Лундстрем и Хэнки сообщили об отсутствии значимых финансовых отношений.
Исследования EFFECTS и AFFINITY были представлены 13 мая 2020 года на виртуальном вебинаре в рамках конференции Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organization Conference, ESOC). Вебинар проводится вместо совещания ESOC, которое было отложено до ноября из-за пандемии COVID-19.
Исследования EFFECTS и AFFINITY являются частью программы из трех исследований, посвященных изучению эффектов флуоксетина у пациентов с инсультом. О первом из этих исследований - FOCUS - уже сообщалось; оно также показало нейтральный результат.
Результаты трех исследований в значительной мере сходны, без указаний на улучшение восстановления после инсульта, но с небольшим увеличением риска переломов костей при терапии флуоксетином.
«Мы планируем объединить наши результаты из этих трех новых исследований в мета-анализе данных отдельных пациентов, что позволит нам выполнить заранее запланированные анализы, которые необходимы для подтверждения или опровержения более умеренной пользы или вреда», - рассказал ведущий исследователь исследования EFFECTS Эрик Лундстрем (Erik Lundström), MD, доцент неврологии Уппсальского университета, Швеция, в интервью Medscape Medical News. «Но пока эти результаты не опубликованы, мы не рекомендуем проводить дальнейшие исследования применения флуоксетина для восстановления после инсульта».
Комментируя эти результаты для Medscape Medical News, сопредседатель веб-семинара ESOC Джесс Доусон (Jesse Dawson), MD, профессор медицины инсульта, Университет Глазго, Великобритания, сказал: «Сейчас у нас есть три крупных клинических исследования, которые не показали эффекта от применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] наряду с обычной реабилитацией после инсульта. В некоторых исследованиях участвовали много людей с малым инсультом, у которых вероятность хорошего результата, скорее всего, в любом случае была бы выше, а пациенты с более тяжелой инвалидизацией были представлены в меньшей степени», - сказал он.
«Объединенный анализ трех исследований поможет нам решить, есть ли потенциальные преимущества у людей с более тяжелым инсультом», - сказал он. «Однако, учитывая повышенный риск переломов, любой эффект должен быть достаточно большим, чтобы компенсировать этот неблагоприятный эффект, а это представляется маловероятным.
«Уменьшение выраженности депрессии, наблюдаемое в этих исследованиях, интересно, и было бы заманчиво изучить, можем ли мы лучше решить эту проблему с помощью СИОЗС у отдельных людей после инсульта», - добавил Доусон.
Лундстрем отметил, что флуоксетин продемонстрировал признаки нейропротекции и нейрогенеза в исследованиях на животных, а в предварительном небольшом рандомизированном клиническом исследовании (FLAME) с участием 118 пациентов, которое было опубликовано в 2011 году, было обнаружено вероятное улучшение функциональных результатов у пациентов, получавших этот препарат.
Кокрановский обзор всех доступных данных в 2012 году показал, что СИОЗС могли бы улучшить восстановление после инсульта, но при изучении только высококачественных исследований эффект был менее убедительным. В результате обзора был сделан вывод о необходимости получения дополнительных данных. Текущая программа из трех исследований, в которую вошли почти 6000 пациентов, была разработана, чтобы более определенно ответить на этот вопрос.
Первое из них - исследование FOCUS в Великобритании - включало 3000 пациентов и было опубликовано в журнале Lancet в 2018 году. Это исследование не показало влияния флуоксетина по сравнению с плацебо на функциональное восстановление, что отражалось в изменении распределения баллов по модифицированной шкале Рэнкина. Общее отношение шансов составило 0,95 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,84 - 1,08).
Исследование EFFECTS
В исследование EFFECTS вошли 1500 пациентов из 35 центров по лечению инсульта в Швеции, у которых в течение последних 2–15 дней развился ишемический или геморрагический инсульт, и у которых сохранялся очаговый неврологический дефицит, достаточно тяжелый, чтобы оправдать лечение с точки зрения врача и пациента. Медиана количества баллов по шкале оценки тяжести инсульта Национального института здравоохранения (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) составляла 3. Пациенты были рандомизированы для получения либо флуоксетина 20 мг один раз в сутки, либо плацебо в течение 6 месяцев.
Для первичной конечной точки - функционального восстановления, измеренному по модифицированной шкале Рэнкина через 6 месяцев - не было отмечено статистически значимых различий между группой, получавшей флуоксетин, и пациентами, получавшими плацебо. Общее отношение шансов составило 0,94 (95% ДИ, 0,78 - 1,13).
Данные о безопасности показали, что в группе флуоксетина было меньше эпизодов впервые возникшей депрессии (7,2% в сравнении с 10,8%), но больше эпизодов гипонатриемии (1,47% в сравнении с 0,13%) и переломов костей (3,7% в сравнении с 1,5%).
Лундстрем заключил, что результаты не поддерживают рутинное использование флуоксетина после острого инсульта.
Отвечая на вопрос об увеличении риска переломов, он сказал: «Мы были немного удивлены этим, но в исследовании FOCUS также обнаружено увеличение частоты переломов при лечении флуоксетином; полагают, что препарат влияет на остеокласты и остеобласты, поэтому мы считаем, что у этого есть какая-то биологическая причина».
Отвечая на вопрос, не были ли дефициты у пациентов недостаточно тяжелыми при исходной оценке, чтобы продемонстрировать доказательства эффективности лечения, Лундстрем признал, что это возможно. «У наших пациентов были в основном легкие инсульты – медиана количества баллов по шкале NIHSS составляла 3, тогда как в исследовании FLAME, которое показало возможную пользу флуоксетина, состояние пациентов было гораздо тяжелей, со средним количеством баллов по шкале NIHSS 13 в начале исследования».
«Мы стремились включить легкие инсульты в это исследование, потому что мы хотели найти универсальную терапию. Но мы вернемся и посмотрим на это в объединенном анализе всех трех исследований вместе».
Исследование AFFINITY
Исследование AFFINITY было представлено Грэмом Хэнки (Graeme Hankey), MD, профессором неврологии, Университет Западной Австралии, Перт. В этом исследовании, которое проводилось в 43 центрах во Вьетнаме, Австралии и Новой Зеландии, 1280 пациентов с инсультом, которым был поставлен клинический диагноз недавнего инсульта (в течение 2–15 дней), были рандомизированы для приема флуоксетина 20 мг в сутки или плацебо в течение 6 месяцев. Среднее количеством баллов по шкале NIHSS в начале исследования составляло 6.
Результаты были аналогичны исследованиям FOCUS и EFFECTS – статистически значимых различий в функциональных результатах между пациентами, получавшими флуоксетин, и пациентами, получавшими плацебо через 6 месяцев, не наблюдалось, согласно распределению баллов по модифицированной шкале Рэнкина. Общее отношение шансов составило 0,94 (95% ДИ, 0,76–1,15), при этом значение меньше 1 указывало на преимущество плацебо.
Единственной вторичной конечной точкой, которая статистически значимо отличалась между двумя группами, было небольшое улучшение настроения у пациентов, которые получали флуоксетин.
При анализе нежелательных эффектов флуоксетин характеризовался увеличением частоты эпилептических приступов (1,56% в сравнении с 0,31%), падений с травмами (3,12% в сравнении с 1,10%) и новых переломов костей (2,96% в сравнении с 0,94%).
Исследования EFFECTS и AFFINITY финансировались из некоммерческих источников. Лундстрем и Хэнки сообщили об отсутствии значимых финансовых отношений.
