Рак яичников. Исследование эффективности скрининга
Наиболее крупное исследование эффективности скрининга на предмет рака яичников – в котором ежегодный скрининг сравнивался с отсутствием скрининга у более чем 200 тысяч женщин, которых наблюдали в течение 14 лет – было опубликовано онлайн в журнале Lancet. Авторы сделали вывод о возможности снижения смертности от этого заболевания при проведении скрининга примерно на 20%. Тем не менее, исследовательский коллектив Коллаборативного исследования рака яичников в Великобритании (United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer, UKCTOCS) предостерегают, что более длительное наблюдение необходимо для определения итоговой степени снижения смертности в результате скрининга, а также его экономической эффективности.
Это первые данные в пользу возможности спасти какое-то количество женщин с помощью раннего выявления рака яичников. Конечно, необходимы дальнейшие исследования, но и эти результаты вызвали значительный резонанс и воодушевление даже с учетом того, что любой скрининг сопряжен с определенными рисками, и в результате него каким-то женщинам будут выполнены ненужные операции. Исследователи считают, что еще 2-3 года дополнительного наблюдения за участницами даст им возможность выявить снижение смертности и оценить его магнитуду. После этого, а также после расчета экономических показателей и оценки соотношения польза-риск, будет сделано заключение касательно обоснованности предложения скрининга рака яичников женщинам в возрасте 50 лет и старше в общей популяции. Кроме того, ожидается, что этот первый успех подстегнет научную работу в этой области в целом.
В течение периода с июня 2001 по октябрь 2005г. исследователи рандомизировали более 200 000 женщин в три группы: 50 624 проводился ежегодный комплексный скрининг, включавший определение в сыворотке ракового антигена-125 (CA125), который интерпретировался с помощью алгоритма оценки риска рака яичников (ROCA), и ультразвуковое исследование (УЗИ); 50 623 ежегодно проводилось только скрининговое трансвагинальное УЗИ; и еще 101 299 скрининг не проводился.
Когда скрининг был завершен в декабре 2011г., исследователи располагали результатами в общей сложности 345 570 комплексных скринингов и 327 775 скрининговых УЗИ. Женщины, которые включались в исследование в 13 центрах, расположенных в Великобритании, наблюдались в течение 14 лет. Все эти женщины были в постменопаузе (возраст от 50 до 74 лет). Ни у кого из них в анамнезе не было двусторонней оофорэктомии, злокачественных новообразований яичников, повышенного риска семейного рака яичников, а также злокачественных опухолей других локализаций.
Медиана длительности наблюдения составила 11,1 лет (интерквартильный размах, 10,0 – 12,0 лет). За этот период рак яичников был диагностирован у 1282 (0,6%) женщин: из них 338 (0,7%) случаев были выявлены в группе комплексного скрининга, 314 (0,6%) – в группе, где скрининг ограничивался УЗИ, и 630 (0,6%) в группе, где скрининг не проводился. Из тех женщин, которые умерли от рака яичников, 148 (0,29%) относились к группе комплексного скрининга, 154 (0,30%) – к группе ультразвукового скрининга и 347 (0,34%) - к группе без скрининга.
Когда исследователи проанализировали данные за 14 лет, они обнаружили снижение смертности от рака яичников на 15% (95% доверительный интервал [ДИ], –3 - 30; P = 0,10) в группе комплексного скрининга и на 11% (95% ДИ, –7 - 27; P = 0,21) в группе скринингового УЗИ. При этом при комплексном скрининге в первые 7 лет смертность снизилась на 8%, а в последующие 7 лет – на 23% (в группе, где проводилось лишь УЗИ, динамика была аналогичной – снижение смертности на 2% в течение первых 7 лет и на 21% в течение второго 7-летнего интервала).
Когда из анализа были исключены женщины, у которых на момент включения в исследование уже был недиагностированный рак яичников, степень снижения смертности стала более очевидной.
В целом, средняя степень снижения смертности составила 20% в пользу комплексного скрининга. Снижение смертности составило 8% в первые 7 лет и 28% в последующие 7 лет. В группе комплексного скрининга рак выявлялся на ранних стадиях у большего числа пациентов, чем в группе без скрининга (у 39% против 26%; P < 0,0001).
Как пояснили исследователи, при первичном анализе исследования не было достигнуто традиционной статистической достоверности, так что мы не можем с уверенностью утверждать, что скрининг позволяет спасать жизни, но это выглядит вполне вероятным. Чтобы удостовериться в этом, требуется дополнительное наблюдение.
Следует также учитывать, что определение CA125 – это достаточно простой анализ крови, который можно взять где угодно и отослать в лабораторию. Такая высокая доступность дает надежду на возможность предотвращения порядка 100 000 смертей в год во всем мире. Если при продолжении исследования польза будет подтверждена и, возможно, скрининг будет усовершенствован и внедрен в массовую практику, это будет изменением парадигмы в отношении данного заболевания.
В сопровождающем публикацию комментарии, впрочем, говорится о том, что в обеих группах, где проводился скрининг, была довольно низкой выявляемость рака, которая составляла лишь 59% при комплексном скрининге и 51% при УЗИ. Если с помощью комбинации онкомаркера и УЗИ удается выявить только 59% случаев рака яичников, нужно сконцентрировать усилия на достижении понимания в вопросе, почему и за счет чего скрининг в том виде, в котором он проводился в исследовании UKCTOCS, все же улучшал выживаемость, хотя и отсроченно. Расшифровка механизма, который лежит в основе этого наблюдения, может иметь ключевое значение, поскольку позволит в будущем значительно усовершенствовать скрининг.
Следует также отметить, что частота выявления рака яичников была выше, когда анализ на CA125 интерпретировался с использованием нового алгоритма. Алгоритм ROCA основан на динамике уровней CA125 во времени, а не на традиционном использовании его фиксированных референсных значений. В одном более раннем исследовании была показана возможность выявления с помощью данного алгоритма 87,1% случаев инвазивного эпителиального рака яичников или маточных труб по сравнению с выявлением 41,3% случаев при использовании фиксированного отрезного значения CA125 выше 35 ЕД/мл, 48,4% случаев при отрезном значении выше 30 ЕД/мл и 66,5% при отрезном значении выше 22 ЕД/мл (J Clin Oncol. 2015;33:2062-2071).
Как считают исследователи, стратегия комплексного скрининга, которая начинается с определения CA125 с применением данного алгоритма оценки риска, а УЗИ проводится потом при необходимости в качестве вторичного теста, характеризуется наиболее высокой чувствительностью (частота выявления рака), наиболее низкой частотой ложно-положительных результатов и наиболее убедительными доказательствами снижения смертности. Вероятно, решение проходить или не проходить скрининг будет приниматься женщинами индивидуально, даже если исходя из соотношения потенциальной пользы, вреда и затрат он будет признан целесообразным. На данное решение будет оказывать влияние индивидуальный риск развития рака яичников у конкретной женщины, ее предпочтения в области здоровья и скринингов, а также затраты.
На данный момент, исходя из данных UKCTOCS, получается, что скрининг CA125 может предотвратить примерно 15 смертей на каждые 10 000 скринированных женщин. Тем не менее, на каждую женщину с положительным результатом скрининга, которая была прооперирована и у которой в конечном итоге был диагностирован рак яичников, приходились две, у которых он не выявлялся. Однако все эксперты сходятся в том, что при продлении наблюдения за участницами эти цифры могут измениться.
С точки зрения методологии это исследование представляет собой значительный прорыв: это наиболее крупное на данный момент рандомизированное контролируемое исследование скрининга рака яичников с очень длинным периодом наблюдения, при этом из наблюдения выбыло очень мало пациентов. Два других более ранних исследования в этой области (одно из них было проведено в Японии, другое в США), были меньше и не показали статистически достоверных преимуществ скрининга на рак яичников. В отличие от них британское исследование показало его полезность, хотя его преимущество было довольно скромной по магнитуде, и было показано только при ретроспективных видах статистического анализа результатов.
Критики исследования указывали, в том числе, на наличие проблем со статистической обработкой его результатов. Так, первичный запланированный анализ первичной конечной точки (с использованием модели Кокса для смертности от рака яичников) показал недостоверные результаты (доверительные интервалы включали ноль). Дополнительный анализ с использованием модели Ройстона и Пармара также дал примерно аналогичные результаты. Тем не менее, после этого исследователи выполнили еще ряд дополнительных анализов - с разделением времени наблюдения на первые и вторые 7 лет вместо их совместного рассмотрения, с использованием другого статистического критерия (взвешенного логарифмического рангового критерия) и с удалением тех женщин, у которых на момент начала участия в исследовании уже был недиагностированный рак, и два из них показали статистическую достоверность, хотя и на грани. При этом известно, что чем большее число статистических анализов проводится, тем выше шансы, что какой-то из них будет положительным.
.
