Колоректальный рак. Влияние локализации на прогноз и выживаемость
Колоректальный рак с локализацией в левых отделах толстого кишечника имеет существенные отличия от аналогичных опухолей, расположенных в его правой половине.
К такому выводу пришли авторы нового анализа материалов известного крупного исследования. Различия столь велики, что, вероятно, первичная локализация опухоли может быть одним из факторов, обусловливающих выбор лечения. Было показано, что при расположении первичной опухоли в левой половине ободочной кишки (то есть, в нисходящей ободочной, сигмовидной и прямой кишке) выживаемость существенно выше, чем при локализации рака в правой половине (то есть, слепой или восходящей ободочной кишке). Медиана общей выживаемости (ОВ) составляла у пациентов с правосторонними опухолями всего 19,4 месяца, а при левостороннем расположении рака – 33,3 месяца. В более ранних публикациях уже делалось предположение о том, что локализация опухоли может быть одним из факторов, которые оказывают воздействие на прогноз, однако обнаруженная в данной работе магнитуда этого воздействия намного превышала ожидаемую. Планируется, что эта информация будет представлена на предстоящей ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2016г., которая состоится 3-7 июня 2016 г. в Чикаго (штат Иллинойс). Авторы считают, что полученные данные могут оказать влияние на подходы к лечению, а также на научный поиск в этой области.
Новые данные были получены при дополнительном анализе материалов исследования CALGB/SWOG 80405 (Alliance), в котором участвовали 1137 пациентов с метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивались два варианта первой линии лечения – с помощью схемы FOLFOX (оксалиплатин, 5-фторурацил и лейковорин) и схемы FOLFIRI (иринотекан, 5-фторурацил и лейковорин) – и два таргетных препарата, бевацизумаб (Авастин, производитель Genentech, Inc) и цетуксимаб (Эрбитукс, производитель ImClone Systems Incorporated). Основные результаты данного исследования были представлены в 2014г., также на конференции ASCO. Было показано отсутствие различий между всеми сформированными группами лечения как с точки зрения выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и с точки зрения общей выживаемости, что позволило прийти к выводу о том, что оба варианта химиотерапии и оба таргетных препарата могут использоваться в качестве первой линии лечения.
Впоследствии, впрочем, этот вывод был изменен, однако исключительно из соображений экономической эффективности.
В новом анализе был проведен анализ конечных точек в зависимости от места локализации первичной опухоли. Правосторонняя первичная локализация рака имела место у 293 пациентов, а у 732 пациентов были левосторонние первичные опухоли. Еще у 66 человек рак локализовался в поперечной ободочной кишке, их было решено исключить из анализа, поскольку при их добавлении в ту или иную группу (право- или левосторонних опухолей) результаты анализа достоверно не изменялись. Еще у 46 пациентов опухоли были классифицированы как неопределенные, этих участников в анализ также не включали.
Все включенные в данный анализ пациенты имели опухоли без мутантного гена KRAS (известный биомаркер ответа на определенные противоопухолевые препараты, в том числе на цетуксимаб, который исходно был разрешен к применению именно у пациентов с данной мутацией).
Первичный анализ показал, что, как уже говорилось выше, пациенты с левосторонними опухолями имели достоверно лучший прогноз и более длительную выживаемость, чем при правосторонней локализации первичной опухоли, причем это не зависело от получаемого лечения. Тем не менее, затем был выполнен дополнительный эксплоративный анализ, в ходе которого все же удалось показать, что различия зависели от лечения. Так, если пациенты получали цетуксимаб, медиана ОВ составляла 36 месяцев при левосторонней локализации первичной опухоли и только 16,7 месяцев, если рак располагался справа. Величина этого различия оказалась большим сюрпризом для исследователей, которые говорят, что эти 16 месяцев значительно отличались от значения медианы общей выживаемости в остальных подгруппах. В данном эксплоративном анализе также было показано, что среди получавших бевацизумаб пациентов общая выживаемость у пациентов с левосторонними опухолями составила 31,4 месяца, а при правостороней локализации − 24,2 месяца.
Таким образом, по всей видимости, речь идет о том, что пациенты с правосторонним колоректальным раком не получают никакой пользы от назначения цетуксимаба. Эта информация, возможно, изменит повседневную практику, во всяком случае авторы считают, что это веский аргумент против использования цетуксимаба и прочих ингибиторов EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста) у пациентов с правосторонней локализацией опухоли.
Авторы не собираются останавливаться на полученных результатах. В настоящее время они продолжают подробный анализ 44 000 биопсийных образцов, взятых у участников данного исследования, и надеются выяснить, какие биологические маркеры стоят за фактором локализации опухоли. Кроме того, поскольку полученная информация позволяет предположить, что левосторонний и правосторонний варианты колоректального рака отличаются друг от друга и биологически, и анатомически, авторы призывают планировать стратификацию пациентов по локализации опухоли во всех будущих исследованиях колоректального рака.
Многочисленные комментаторы исследования, признавая значительную важность полученной информации, делали оговорку о том, что речь идет об анализе подгрупп, который по определению не может служить для принятия окончательного решения. То есть, с точки зрения соответствия стандартам доказательной медицины, этот результат теперь надо будет подтвердить в отдельном рандомизированном контролируемом исследовании. Кроме того, следует понимать, что, хотя локализация опухоли – это фактор, который легко идентифицируется, например, при колоноскопии или компьютерной томографии, и который можно будет учитывать практически в любой стране мира, в том числе в условиях ограниченности ресурсов, в перспективе будет более важно научиться классифицировать варианты колоректального рака на основании современных молекулярных маркеров, в том числе и потенциально вносящих свой вклад в формирование резистентности к ингибиторам EGFR, таких как мутации BRAF и RAS.
.
