BRCA2 у мужчин. О необходимости скрининга рака простаты
Результаты крупного исследования показывают, что у мужчин с мутацией гена BRCA2, которая связана с раком молочной железы и яичников, повышен риск развития агрессивного рака предстательной железы, и поэтому им необходимо регулярное измерение уровня простатического специфического антигена (ПСА).
В исследовании IMPACT приняли участие почти 3000 мужчин из 20 стран, в чьих семьях были подтвержденные носители мутаций генов BRCA1 и BRCA2, и которым ежегодно выполняли измерение уровня ПСА и биопсию. Исследование было представлено на Онкологической конференции Национального научно-исследовательского института злокачественных опухолей (National Cancer Research Institute, NCRI) в 2019 году.
Результаты, которые были недавно опубликованы в журнале European Urology, показывают, что у мужчин с мутациями гена BRCA2 вероятность развития рака предстательной железы почти в два раза выше, чем у пациентов без этих мутаций. Также рак предстательной железы был диагностирован у них в более молодом возрасте, и они имели более клинически значимое заболевание.
«Наше исследование очень ясно показывает, что у мужчины с дефектом в гене BRCA2 повышен риск развитие агрессивного рака предстательной железы, и что регулярное измерение уровня ПСА может помочь улучшить раннюю диагностику и лечение», - прокомментировала ведущий автор Рос Элес (Ros Eeles), MD, PhD, профессор онкогенетики в Научно-исследовательском институте злокачественных опухолей (Institute of Cancer Research), Лондон, Великобритания.
«Сейчас мы призываем регулирующие органы обновить рекомендации, чтобы мужчины с дефектами гена BRCA2 могли регулярно проходить скрининг ПСА», - сказала она в заявлении.
«Каждому мужчине старше 40 лет, у которого есть мутация в гене BRCA2, следует предлагать ежегодное измерение уровня ПСА, чтобы предоставить мужчинам лучший контроль над собственным здоровьем с помощью выявления рака предстательной железы, который более агрессивен и нуждается в лечении», - добавила она.
Элес выступила здесь на Онкологической конференции Национального научно-исследовательского института злокачественных опухолей (NCRI) 2019 года.
Она сообщила аудитории, что уже предпринимаются шаги для введения «систематического скрининга ПСА» у мужчин с мутациями гена BRCA2», и в настоящее время этот вопрос рассматривается в Комитете по разработке клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology)».
Хашим У. Ахмед (Hashim U. Ahmed), MD, PhD, профессор урологии в Королевском колледже Лондона и председатель Группы по изучению рака предстательной железы NCRI, сообщил в интервью Medscape Medical News, что исследование «ясно показывает, что мужчины с более высоким риском получают больше пользы от скрининга ПСА с точки зрения раннего обнаружения клинически значимых злокачественных опухолей.
«Мы пока не знаем, приведет ли это к преимуществу в отношении выживаемости при раке, но можно предположить, что да», - сказал он. «Подобный целенаправленный скрининг» является одним из способов «предоставить преимущества скрининга» пациентам с максимальным риском, добавил он.
Элес отметила, что рак предстательной железы является «самым распространенным солидным раком у мужчин в Великобритании». Это заболевание в течение жизни диагностируют у каждого восьмого мужчины.
Тем не менее, скрининг рака предстательной железы у здоровых мужчин с использованием измерения уровня ПСА является спорным мероприятием - и регулярно не проводится в Великобритании - потому что при этом обнаруживается заболевание, которое может никогда не стать клинически значимым. Скрининг с помощью ПСА не позволяет различить агрессивный рак, который нуждается в лечении, и индолентные опухоли, которые могут никогда не начать расти.
Элес отметила, что измерение уровня ПСА в отдельности может привести к выполнению биопсии «у 11%» мужчин, но большинство (81%) опухолей, которые вы обнаружите, будут иметь оценку 6 по Глисону, то есть они окажутся индолентными».
Вопрос в том, как найти 19% мужчин с агрессивными опухолями, но в то же время «не трогать пациентов с индолентными опухолями из-за потенциальных побочных эффектов лечения», которые включают импотенцию и недержание мочи.
Элес сказала, что предыдущие исследования, в том числе одно недавно опубликованное, показали, что «у мужчин, являющихся носителями мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы», включая BRCA2, повышен риск развития рака предстательной железы, «и на основании других данных мы знаем, что такой рак предстательной железы чаще метастазирует».
Всего в исследовании приняли участие 2932 человека, в том числе 919 пациентов с мутацией BRCA1, 709 пациентов без мутации BRCA1, 902 пациента с мутацией BRCA2 и 497 пациентов без мутации BRCA2.
Медиана возраста на момент включения в исследование составляла 54 года, и 97% пациентов были европеоидной расы. О симптомах нарушения мочеиспускания сообщили 24%, а 36% ранее выполнили как минимум одно измерение ПСА. Семейный анамнез рака предстательной железы был зарегистрирован у 31%.
При четырех скринингах ПСА, проведенных в течение 3 лет, было обнаружено, что у 527 (17,9%) человек уровень ПСА составлял > 3,0 нг/мл, и в 357 биопсиях были обнаружены 112 злокачественных опухолей (3,8%).
В когорте BRCA2 рак предстательной железы был диагностирован у 5,2% носителей мутации и у 3,0% пациентов без мутации. В когорте BRCA1 соответствующие значения составляли 3,4% и 2,7%.
Анализ показал, что частота развития рака предстательной железы была выше у носителей мутации BRCA2, чем у пациентов без мутации, и составила 19,4 в сравнении 12,0 на 1000 пациенто-лет (P = 0,03).
Элес сказала, что среди носителей мутации BRCA2 биопсия имела положительную прогностическую ценность 31%, по сравнению с 18% среди пациентов без мутации BRCA2 (P = 0,025).
У носителей мутации BRCA2 рак предстательной железы был диагностирован в более молодом возрасте, чем у пациентов без мутации, в 61 год по сравнению с 64 годами (P = 0,04), и у них была выше вероятность клинически значимого заболевания промежуточного или высокого риска - 77% по сравнению с 40% (P = +0,01).
Также у носителей мутации чаще была по шкале Глисона > 6, чем у пациентов без мутации, 62% по сравнению с 27%.
У пациентов с мутацией BRCA1 и пациентов без мутации BRCA1 не было обнаружено статистически значимых различий ни для одного из этих параметров.
В рамках обсуждения после презентации Элес сказала, что она и ее коллеги порекомендовали комитету по разработке клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов начинать скрининг ПСА у носителей мутации BRCA2 в возрасте 40 лет.
Комитет поставил это под сомнение, но Элес объяснила, что «мы предлагаем начать с 40 лет, потому что у нас есть небольшое количество случаев в конце очень широких доверительных интервалов у носителей BRCA2 с раком предстательной железы в 41 и 42 года».
«Интересно, что мы не видим очень старых пациентов с мутациями BRCA2, - добавила она, - так что, возможно, вы видите этот повышенный риск как своего рода «пузырь» между возрастом от 45 до 67 лет».
В своих комментариях к исследованию Ахмед сказал, что один недостаток заключался в том, что участникам «по-видимому, не выполняли МРТ» после обнаружения повышенного уровня ПСА.
«Это могло бы дополнительно улучшить результаты и степень соблюдения требований протокола контрольной группе, где больше мужчин отказались от немедленной биопсии», - предположил он.
Во время обсуждения Элес сказала, что они не требуют данные МРТ, потому что другое исследование показало, что у некоторых людей с семейным анамнезом рака предстательной железы или других генетических мутаций «результаты МРТ казались нормальными».
«Проблема в том, что у таких людей профиль МРТ отличается от общей популяции, в которой вы будете использовать МРТ для скрининга, поэтому в будущем вы можете получить алгоритм для идентификации людей с более высоким риском на основании генетики».
Она добавила: «Они потенциально пойдут по пути даже первичного выполнения биопсии, но в настоящее время у нас просто нет данных».
После опубликования статьи исследователей Ширли Ходжсон (Shirley Hodgson), MD, профессор онкогенетики, Университет Святого Георгия, Лондонский университет, охарактеризовала результаты как «важные».
«Поскольку у мужчин с мутациями [BRCA2] ранее уже отмечалось статистически значимое повышение риск развития рака предстательной железы, прогностическая ценность положительного результата скрининга увеличивается, что делает тест более специфичным, чем в общей популяции, где риск заболевания ниже», сказала она в заявлении.
Джеймс Грин (James Green), MD, консультирующий хирург-уролог в Трасте центра здравоохранения Бартса NHS (Barts Health NHS Trust), добавил: «Это очень долгожданное исследование, так как многие люди хотели бы узнать, будет ли скрининг более полезным в подгруппе с более высоким риском рака».
«Некоторые методы скрининга могут быть непрактичными в общей популяции, но они могут быть подходящими для людей с генетическими маркерами, предрасполагающими к развитию рака, или для людей со значимым семейным анамнезом определенного вида рака».
Грин заключил: «Очевидно, важно посмотреть, приведет ли более высокая частота диагностика, обнаруженная в этом надлежащим образом спланированном исследовании у более молодых пациентов, к излечению большего числа людей, но, надеюсь, так и будет».
Исследование было проведено при финансовой поддержке в Великобритании компанией Cancer Research UK и пожертвовано ICR от Фонда Рональда и Риты Маколей (Ronald and Rita McAulay Foundation). Также оно проводилось при финансовой поддержке Центра биомедицинских исследований NIHR в Королевском центре Марсдена (Royal Marsden) и Научно-исследовательском институте злокачественных опухолей. Элес получила гонорар за выступление, в том числе финансовую поддержку от компании Janssen.
В исследовании IMPACT приняли участие почти 3000 мужчин из 20 стран, в чьих семьях были подтвержденные носители мутаций генов BRCA1 и BRCA2, и которым ежегодно выполняли измерение уровня ПСА и биопсию. Исследование было представлено на Онкологической конференции Национального научно-исследовательского института злокачественных опухолей (National Cancer Research Institute, NCRI) в 2019 году.
Результаты, которые были недавно опубликованы в журнале European Urology, показывают, что у мужчин с мутациями гена BRCA2 вероятность развития рака предстательной железы почти в два раза выше, чем у пациентов без этих мутаций. Также рак предстательной железы был диагностирован у них в более молодом возрасте, и они имели более клинически значимое заболевание.
«Наше исследование очень ясно показывает, что у мужчины с дефектом в гене BRCA2 повышен риск развитие агрессивного рака предстательной железы, и что регулярное измерение уровня ПСА может помочь улучшить раннюю диагностику и лечение», - прокомментировала ведущий автор Рос Элес (Ros Eeles), MD, PhD, профессор онкогенетики в Научно-исследовательском институте злокачественных опухолей (Institute of Cancer Research), Лондон, Великобритания.
«Сейчас мы призываем регулирующие органы обновить рекомендации, чтобы мужчины с дефектами гена BRCA2 могли регулярно проходить скрининг ПСА», - сказала она в заявлении.
«Каждому мужчине старше 40 лет, у которого есть мутация в гене BRCA2, следует предлагать ежегодное измерение уровня ПСА, чтобы предоставить мужчинам лучший контроль над собственным здоровьем с помощью выявления рака предстательной железы, который более агрессивен и нуждается в лечении», - добавила она.
Элес выступила здесь на Онкологической конференции Национального научно-исследовательского института злокачественных опухолей (NCRI) 2019 года.
Она сообщила аудитории, что уже предпринимаются шаги для введения «систематического скрининга ПСА» у мужчин с мутациями гена BRCA2», и в настоящее время этот вопрос рассматривается в Комитете по разработке клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology)».
Хашим У. Ахмед (Hashim U. Ahmed), MD, PhD, профессор урологии в Королевском колледже Лондона и председатель Группы по изучению рака предстательной железы NCRI, сообщил в интервью Medscape Medical News, что исследование «ясно показывает, что мужчины с более высоким риском получают больше пользы от скрининга ПСА с точки зрения раннего обнаружения клинически значимых злокачественных опухолей.
«Мы пока не знаем, приведет ли это к преимуществу в отношении выживаемости при раке, но можно предположить, что да», - сказал он. «Подобный целенаправленный скрининг» является одним из способов «предоставить преимущества скрининга» пациентам с максимальным риском, добавил он.
Распространенный рак, но как проводить скрининг?
Элес отметила, что рак предстательной железы является «самым распространенным солидным раком у мужчин в Великобритании». Это заболевание в течение жизни диагностируют у каждого восьмого мужчины.
Тем не менее, скрининг рака предстательной железы у здоровых мужчин с использованием измерения уровня ПСА является спорным мероприятием - и регулярно не проводится в Великобритании - потому что при этом обнаруживается заболевание, которое может никогда не стать клинически значимым. Скрининг с помощью ПСА не позволяет различить агрессивный рак, который нуждается в лечении, и индолентные опухоли, которые могут никогда не начать расти.
Элес отметила, что измерение уровня ПСА в отдельности может привести к выполнению биопсии «у 11%» мужчин, но большинство (81%) опухолей, которые вы обнаружите, будут иметь оценку 6 по Глисону, то есть они окажутся индолентными».
Вопрос в том, как найти 19% мужчин с агрессивными опухолями, но в то же время «не трогать пациентов с индолентными опухолями из-за потенциальных побочных эффектов лечения», которые включают импотенцию и недержание мочи.
Элес сказала, что предыдущие исследования, в том числе одно недавно опубликованное, показали, что «у мужчин, являющихся носителями мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы», включая BRCA2, повышен риск развития рака предстательной железы, «и на основании других данных мы знаем, что такой рак предстательной железы чаще метастазирует».
Подробная информация о результатах исследования IMPACT
В исследовании IMPACT участвовали мужчины в возрасте от 40 до 69 лет из семей с известными патогенными мутациями BRCA1 или BRCA2. Пациентов набирали в течение двух лет в 65 центрах в 20 странах.
Всего в исследовании приняли участие 2932 человека, в том числе 919 пациентов с мутацией BRCA1, 709 пациентов без мутации BRCA1, 902 пациента с мутацией BRCA2 и 497 пациентов без мутации BRCA2.
Медиана возраста на момент включения в исследование составляла 54 года, и 97% пациентов были европеоидной расы. О симптомах нарушения мочеиспускания сообщили 24%, а 36% ранее выполнили как минимум одно измерение ПСА. Семейный анамнез рака предстательной железы был зарегистрирован у 31%.
При четырех скринингах ПСА, проведенных в течение 3 лет, было обнаружено, что у 527 (17,9%) человек уровень ПСА составлял > 3,0 нг/мл, и в 357 биопсиях были обнаружены 112 злокачественных опухолей (3,8%).
В когорте BRCA2 рак предстательной железы был диагностирован у 5,2% носителей мутации и у 3,0% пациентов без мутации. В когорте BRCA1 соответствующие значения составляли 3,4% и 2,7%.
Анализ показал, что частота развития рака предстательной железы была выше у носителей мутации BRCA2, чем у пациентов без мутации, и составила 19,4 в сравнении 12,0 на 1000 пациенто-лет (P = 0,03).
Элес сказала, что среди носителей мутации BRCA2 биопсия имела положительную прогностическую ценность 31%, по сравнению с 18% среди пациентов без мутации BRCA2 (P = 0,025).
У носителей мутации BRCA2 рак предстательной железы был диагностирован в более молодом возрасте, чем у пациентов без мутации, в 61 год по сравнению с 64 годами (P = 0,04), и у них была выше вероятность клинически значимого заболевания промежуточного или высокого риска - 77% по сравнению с 40% (P = +0,01).
Также у носителей мутации чаще была по шкале Глисона > 6, чем у пациентов без мутации, 62% по сравнению с 27%.
У пациентов с мутацией BRCA1 и пациентов без мутации BRCA1 не было обнаружено статистически значимых различий ни для одного из этих параметров.
Рекомендовать регулярный скрининг
В рамках обсуждения после презентации Элес сказала, что она и ее коллеги порекомендовали комитету по разработке клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов начинать скрининг ПСА у носителей мутации BRCA2 в возрасте 40 лет.
Комитет поставил это под сомнение, но Элес объяснила, что «мы предлагаем начать с 40 лет, потому что у нас есть небольшое количество случаев в конце очень широких доверительных интервалов у носителей BRCA2 с раком предстательной железы в 41 и 42 года».
«Интересно, что мы не видим очень старых пациентов с мутациями BRCA2, - добавила она, - так что, возможно, вы видите этот повышенный риск как своего рода «пузырь» между возрастом от 45 до 67 лет».
В своих комментариях к исследованию Ахмед сказал, что один недостаток заключался в том, что участникам «по-видимому, не выполняли МРТ» после обнаружения повышенного уровня ПСА.
«Это могло бы дополнительно улучшить результаты и степень соблюдения требований протокола контрольной группе, где больше мужчин отказались от немедленной биопсии», - предположил он.
Во время обсуждения Элес сказала, что они не требуют данные МРТ, потому что другое исследование показало, что у некоторых людей с семейным анамнезом рака предстательной железы или других генетических мутаций «результаты МРТ казались нормальными».
«Проблема в том, что у таких людей профиль МРТ отличается от общей популяции, в которой вы будете использовать МРТ для скрининга, поэтому в будущем вы можете получить алгоритм для идентификации людей с более высоким риском на основании генетики».
Она добавила: «Они потенциально пойдут по пути даже первичного выполнения биопсии, но в настоящее время у нас просто нет данных».
После опубликования статьи исследователей Ширли Ходжсон (Shirley Hodgson), MD, профессор онкогенетики, Университет Святого Георгия, Лондонский университет, охарактеризовала результаты как «важные».
«Поскольку у мужчин с мутациями [BRCA2] ранее уже отмечалось статистически значимое повышение риск развития рака предстательной железы, прогностическая ценность положительного результата скрининга увеличивается, что делает тест более специфичным, чем в общей популяции, где риск заболевания ниже», сказала она в заявлении.
Джеймс Грин (James Green), MD, консультирующий хирург-уролог в Трасте центра здравоохранения Бартса NHS (Barts Health NHS Trust), добавил: «Это очень долгожданное исследование, так как многие люди хотели бы узнать, будет ли скрининг более полезным в подгруппе с более высоким риском рака».
«Некоторые методы скрининга могут быть непрактичными в общей популяции, но они могут быть подходящими для людей с генетическими маркерами, предрасполагающими к развитию рака, или для людей со значимым семейным анамнезом определенного вида рака».
Грин заключил: «Очевидно, важно посмотреть, приведет ли более высокая частота диагностика, обнаруженная в этом надлежащим образом спланированном исследовании у более молодых пациентов, к излечению большего числа людей, но, надеюсь, так и будет».
Исследование было проведено при финансовой поддержке в Великобритании компанией Cancer Research UK и пожертвовано ICR от Фонда Рональда и Риты Маколей (Ronald and Rita McAulay Foundation). Также оно проводилось при финансовой поддержке Центра биомедицинских исследований NIHR в Королевском центре Марсдена (Royal Marsden) и Научно-исследовательском институте злокачественных опухолей. Элес получила гонорар за выступление, в том числе финансовую поддержку от компании Janssen.
