Рак легких. О влиянии скрининга на смертность
Общая информация
Данные рандомизированных исследований о том, может ли скрининг с помощью объемной, низкодозовой компьютерной томографии (КТ) снизить смертность от рака легких среди бывших курильщиков и продолжающих курить лиц мужского пола, ограничены.
Методы
В общей сложности 13195 мужчин (первичный анализ) и 2594 женщины (анализы подгрупп) в возрасте от 50 до 74 лет были рандомизированы для прохождения КТ-скрининга в момент T0 (исходно), в год 1, год 3 и год 5.5 или в группу без скрининга. Мы получали данные о диагностировании рака, а также о дате и причине смерти, связываясь с национальными регистрами в Нидерландах и Бельгии, и экспертный комитет по возможности подтверждал, что именно рак легких был причиной смерти. Минимальный период последующего наблюдения продолжительностью 10 лет вплоть до 31 декабря 2015 года был завершен для всех участников.
Результаты
Среди мужчин средняя степень выполнения КТ-скрининга составила 90,0%. В среднем 9,2% прошедших скрининг участников выполнили хотя бы одно дополнительное КТ-исследование (первоначально неопределенный результат).
Общая частота направления к специалистам в связи с выявлением подозрительных узлов составляла 2,1%. Через 10 лет последующего наблюдения заболеваемость раком легких составила 5,58 случаев на 1000 пациенто-лет в группе скрининга и 4,91 случая на 1000 пациенто-лет в контрольной группе; смертность от рака легких составила 2,50 летальных исходов на 1000 пациенто-лет и 3,30 летальных исходов на 1000 пациенто-лет соответственно.
Совокупное отношение рисков для смертности от рака легких через 10 лет составило 0,76 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,61–0,94; P = 0,01) в группе скрининга по сравнению с контрольной группой, аналогично значениям через 8 и 9 лет. Среди женщин отношение рисков через 10 лет наблюдения составило 0,67 (95% ДИ, 0,38–1,14) со значениями от 0,41 до 0,52 через 7–9 лет.
В этом исследовании с участием лиц из группы высокого риска смертность от рака легких была статистически значимо ниже среди тех, кто прошел скрининг с использованием объемной КТ, чем среди тех, кто не проходил скрининг. Была отмечена низкая частота последующих процедур для результатов, указывающих на рак легких. (Финансирование осуществлялось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения и др.; Номер исследования NELSON в Нидерландском регистре, NL580)
Рак легкого является основной причиной смерти от рака во всем мире (18,4% всех случаев смерти от рака), вызывая больше летальных исходов, чем рак молочной железы, колоректальный рак и рак шейки матки в совокупности - это те виды злокачественных опухолей, для которых существуют программы популяционного скрининга. [1]
Выводы
В этом исследовании с участием лиц из группы высокого риска смертность от рака легких была статистически значимо ниже среди тех, кто прошел скрининг с использованием объемной КТ, чем среди тех, кто не проходил скрининг. Была отмечена низкая частота последующих процедур для результатов, указывающих на рак легких. (Финансирование осуществлялось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения и др.; Номер исследования NELSON в Нидерландском регистре, NL580)
Рак легкого является основной причиной смерти от рака во всем мире (18,4% всех случаев смерти от рака), вызывая больше летальных исходов, чем рак молочной железы, колоректальный рак и рак шейки матки в совокупности - это те виды злокачественных опухолей, для которых существуют программы популяционного скрининга. [1]
Только 15% пациентов с раком легких остаются в живых через 5 лет после постановки диагноза, потому что приблизительно 70% пациентов на момент диагностики уже имеют распространенное заболевание. [2] Несмотря на то, что распространенность курения в западных странах снижается, 17–28% взрослого населения в настоящее время все еще курят, и многие начинают курить в подростковом возрасте. [3] Ожидается, что рак легких и другие связанные с табаком болезни на протяжении десятилетий будут оставаться серьезными проблемами здравоохранения во всех странах мира. [2,4]
Национальное исследование скрининга рака легких в США (National Lung Screening Trial, NLST) показало, что стратегия, включающая три ежегодных компьютерных томографических (КТ) скрининга, привела к снижению смертности от рака легких на 20,0% по сравнению со скринингом с использованием рентгенографии грудной клетки среди 53454 участников с высоким риском развития рака легких после медианы периода последующего наблюдения 6,5 лет, и недавно это исследование подтвердило, что смертность при медиане наблюдения периода последующего наблюдения 5,5 и 6,0 лет была на 19% ниже при проведении КТ-скрининга, чем при рентгенографии грудной клетки. [5,6]
Национальное исследование скрининга рака легких в США (National Lung Screening Trial, NLST) показало, что стратегия, включающая три ежегодных компьютерных томографических (КТ) скрининга, привела к снижению смертности от рака легких на 20,0% по сравнению со скринингом с использованием рентгенографии грудной клетки среди 53454 участников с высоким риском развития рака легких после медианы периода последующего наблюдения 6,5 лет, и недавно это исследование подтвердило, что смертность при медиане наблюдения периода последующего наблюдения 5,5 и 6,0 лет была на 19% ниже при проведении КТ-скрининга, чем при рентгенографии грудной клетки. [5,6]
Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (U.S. Preventive Services Task Force) попросила провести независимый обзор и моделирование, [7,8] в результате которого был рекомендован ежегодный скрининг лиц в возрасте от 55 до 80 лет с анамнезом курения 30 или более пачка-лет, которые курят в настоящее время или бросили курить в течение последних 15 лет. Ни в одном их других исследований скрининга рака легких пока не описаны преимущества в отношении смертности. [9]
Целью Голландско-бельгийского исследования скрининга рака легких (Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek [NELSON]), популяционного, рандомизированного контролируемого исследования, начатого в 2000 году, было показать снижение смертности от рака легких на 25% и более с помощью скрининга рака легких на основании объемной низкодозовой КТ у мужчин из группы высокого риска в течение 10 лет наблюдения. В этой статье мы сообщаем о заболеваемости раком легких, смертности и результатах четырех раундов скрининга в исследовании NELSON среди участников мужского пола (основной анализ) и участников женского пола (анализы подгрупп).
Исследование было одобрено министерством здравоохранения Нидерландов и комитетом по медицинской этике в каждом участвующем центре. [10] Определение концепции исследования, получение финансирования, сбор и обработку данных, анализ первичной конечной точки, написание первого черновика рукописи, и редактирование рукописи на основании комментариев проводили Erasmus MC и Университетский медицинский центр Гронингена (UMCG).
Целью Голландско-бельгийского исследования скрининга рака легких (Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek [NELSON]), популяционного, рандомизированного контролируемого исследования, начатого в 2000 году, было показать снижение смертности от рака легких на 25% и более с помощью скрининга рака легких на основании объемной низкодозовой КТ у мужчин из группы высокого риска в течение 10 лет наблюдения. В этой статье мы сообщаем о заболеваемости раком легких, смертности и результатах четырех раундов скрининга в исследовании NELSON среди участников мужского пола (основной анализ) и участников женского пола (анализы подгрупп).
Методы
Проведение исследования
Исследование было одобрено министерством здравоохранения Нидерландов и комитетом по медицинской этике в каждом участвующем центре. [10] Определение концепции исследования, получение финансирования, сбор и обработку данных, анализ первичной конечной точки, написание первого черновика рукописи, и редактирование рукописи на основании комментариев проводили Erasmus MC и Университетский медицинский центр Гронингена (UMCG).
КТ-скрининг и последующее наблюдение проводили в четырех центрах скрининга (UMCG, Университетский медицинский центр Утрехта, больница Спаарне и Университетская клиника Левена). Независимый комитет по оценке причин смерти определял причину смерти для некоторых из умерших участников (см. Дополнительное приложение в полном тексте этой статьи на NEJM.org).
Данные о результатах обследования, диагностике и стадии рака, лечении, жизненном статусе и причине смерти были получены через Голландский центр генеалогических и геральдических исследований, Статистическое управление Нидерландов и Датский регистр злокачественных новообразований. Данные о первичной конечной точке оставались конфиденциальными вплоть до раскрытия маскирования. Ни один из спонсоров не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе или анализе данных или в написании рукописи. Авторы ручаются за полноту и точность данных, а также за соответствие исследования протоколу (доступно на NEJM.org). Ни один человек, не являющийся автором, не участвовал в написании рукописи.
Обзор ранее опубликованных расчетов мощности и дизайна исследования приводится в Дополнительном приложении. [11-13] Предпочтительный сценарий отбора на основе риска (сценарий D11) требовал от 17300 до 27900 участников (продолжающих курить или бывших курильщиков [тех, кто бросил курить ≤10 лет назад], которые выкуривали > 15 сигарет в день в течение > 25 лет или > 10 сигарет в день в течение > 30 лет), чтобы показать смертность от рака легких на 20-25% ниже в группе скрининга, чем в контрольной группе, через 10 лет наблюдения при следующих условиях: одностороннее тестирование, основанное на опыте Европейского рандомизированного исследования скрининга рака предстательной железы (двустороннее тестирование использовалось для окончательных анализов);
Расчет мощности и критерии возможности включения в исследование
Обзор ранее опубликованных расчетов мощности и дизайна исследования приводится в Дополнительном приложении. [11-13] Предпочтительный сценарий отбора на основе риска (сценарий D11) требовал от 17300 до 27900 участников (продолжающих курить или бывших курильщиков [тех, кто бросил курить ≤10 лет назад], которые выкуривали > 15 сигарет в день в течение > 25 лет или > 10 сигарет в день в течение > 30 лет), чтобы показать смертность от рака легких на 20-25% ниже в группе скрининга, чем в контрольной группе, через 10 лет наблюдения при следующих условиях: одностороннее тестирование, основанное на опыте Европейского рандомизированного исследования скрининга рака предстательной железы (двустороннее тестирование использовалось для окончательных анализов);
90% мощности; 95% соблюдение требований протокола в группе скрининга; 5% контаминация (то есть скрининг рака легких) в контрольной группе; и ожидаемая смертность от рака легких 3,4 на 1000 пациенто-лет без скрининга через 10 лет наблюдения.[11]
Критериями исключения были сообщения пациента об умеренных или серьезных проблемах со здоровьем и неспособность подняться на два лестничных пролета; масса тела более 140 кг; рак почки, меланома или рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе; диагноз рака легких или лечение, связанное с раком легких, в течение последних 5 лет; или КТ грудной клетки в течение последнего года. [11,12] Пациент, продолжающий курить, был определен как человек, который курил сигареты в течение последних 2 недель.
Исследование было посвящено в основном мужчинам (см. Дополнительное приложение).11 На момент начала исследования (с 2000 по 2004 гг.) только небольшое число женщин соответствовало критериям включения, поскольку курение было гораздо менее распространенным и гораздо менее интенсивным среди женщин, чем среди мужчин. Из-за важности включения женщин к участию в исследовании была привлечена выборка женщин из группы высокого риска.
На основе популяционных регистров 606409 лицам в возрасте от 50 до 74 лет, которые проживали в четырех выбранных регионах Нидерландов и Бельгии, был выдан общий опросник и краткая информация об исследовании в 2003 году (первый набор участников) или 2005 году (второй набор участников) (см. Дополнительное приложение, включая рис. S2). [14]
Непрерывные переменные представлены как средние значения и стандартные отклонения (нормальное распределение) или как медианы, межквартильные диапазоны и диапазоны (асимметричное распределение). Различия в распределении исходных характеристик участников группы скрининга и участников контрольной группы были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат Пирсона для номинальных или категориальных переменных и критерия Манна-Уитни для ранговых или непрерывных переменных с распределением, отличающимся от нормального. Анализ проводили с использованием программного обеспечения Stata, статистических пакетов R и программного обеспечения SPSS, версия 25.
В начале исследования участники в группе скрининга сообщали о большей продолжительности курения, чем участники в контрольной группе, но количество пачка-лет было одинаковым. Кроме того, характер курения в двух группах после 2 лет последующего наблюдения был сходным (анализы в зависимости от назначенного лечения).[30] Таким образом, систематической ошибки эффекта скрининга в пользу группы скрининга не ожидается. В исследовании NELSON не было достаточной мощности, чтобы продемонстрировать возможное благоприятное различие в смертности от всех причин (ожидаемое в диапазоне 2,5%), поскольку для этого потребовались бы нереалистичные размеры выборки. [31] Сравнения других причин смерти не выявили значимых различий между группой скрининга и контрольной группой.
Были высказаны опасения по поводу возможной гипердиагностики при скрининге рака легких. Анализ избыточной заболеваемости с использованием данных Национального исследования скрининга рака легких оценил верхнюю границу риска гипердиагностики как 18,5%.32 В исследовании NELSON были выявлены 40 дополнительных случаев (344 в сравнении с 304) среди участников мужского пола в группе скрининга через 10 лет после рандомизации (4,5 года после окончательного раунда скрининга), что указывает на частоту избыточной заболеваемости при гипердиагностике 19,7% (95% ДИ от -5,2 до 41,6 при бутстрепе) для случаев, выявленных при скрининге.
Исследование было посвящено в основном мужчинам (см. Дополнительное приложение).11 На момент начала исследования (с 2000 по 2004 гг.) только небольшое число женщин соответствовало критериям включения, поскольку курение было гораздо менее распространенным и гораздо менее интенсивным среди женщин, чем среди мужчин. Из-за важности включения женщин к участию в исследовании была привлечена выборка женщин из группы высокого риска.
Набор участников
На основе популяционных регистров 606409 лицам в возрасте от 50 до 74 лет, которые проживали в четырех выбранных регионах Нидерландов и Бельгии, был выдан общий опросник и краткая информация об исследовании в 2003 году (первый набор участников) или 2005 году (второй набор участников) (см. Дополнительное приложение, включая рис. S2). [14]
В общей сложности 30959 респондентов из 150920 лиц, вернувших опросники, подходили для участия в исследовании. Подходящие пациенты были приглашены для участия; 15222 человека (51,1%), которые предоставили письменное информированное согласие, прошли начальную рандомизацию (в соотношении 1: 1) с декабря 2003 года по июль 2006 года (медиана даты рандомизации -ноябрь 2004 года) (рис. S7). [11,13,14]
После установления связи со Статистическим управлением Нидерландов и Голландским центром генеалогических и геральдических исследований обнаружено, что 30 участников умерли после предоставления информированного согласия и до даты рандомизации, в результате чего в исследование формально были включены 15792 участника (13195 мужчин, 2594 женщины и 3 участника с неизвестным полом) (Таблица S1).
Раунды скрининга и протокол действий при обнаружении узлов в легких были описаны ранее (схематично показаны на рис. S8). [13,15-19] В целом, с января 2004 года по декабрь 2012 года участникам в группе скрининга было предложено пройти четыре раунда скрининга рака легких с использованием низкодозовой КТ, которые проводились в четырех центрах КТ-скрининга с интервалами 1, 2 и 2,5 года.
Раунды скрининга и протокол действий при обнаружении узлов в легких
Раунды скрининга и протокол действий при обнаружении узлов в легких были описаны ранее (схематично показаны на рис. S8). [13,15-19] В целом, с января 2004 года по декабрь 2012 года участникам в группе скрининга было предложено пройти четыре раунда скрининга рака легких с использованием низкодозовой КТ, которые проводились в четырех центрах КТ-скрининга с интервалами 1, 2 и 2,5 года.
Для КТ-скрининга использовались низкодозовые 16-мультиспиральные или, в более поздних раундах, 64-мультиспиральные КТ-системы для получения изотропических объемов без введения рентгеноконтрастного вещества. Помимо локальных анализов, все изображения были централизованно проанализированы в UMCG с использованием полуавтоматического программного обеспечения (LungCare, версия Somaris/5 VA70C-W, Siemens Medical Solutions).
Анализ включал полуавтоматическую сегментацию узлов и определение их объема.20 Если программное обеспечение не могло точно сегментировать узел, рентгенолог корректировал объем вручную. [21] В зависимости от объема и времени удвоения объема, скрининг мог быть отрицательным, неопределенным или положительным (рис. S8). Участники контрольной группы не проходили скрининг.
Данные последующего наблюдения были получены с помощью связей с национальными регистрами примерно через 5, 7 и 10–11 лет после завершения последующего наблюдения. В общей сложности связь нельзя было установить для 18 человек (13 мужчин и 5 женщин), поскольку не удалось получить цифровую форму согласия. Были доступны популяционные данные для даты рандомизации, пола, даты диагностики рака легких, а также даты и причины смерти для всех умерших бельгийцев вплоть до декабря 2013 года и сентября 2018 года посредством установления связей в январе 2016 года и октябре 2018 года, соответственно.
Первичной конечной точкой исследования NELSON была смертность, связанная с раком легких. Был сформирован клинический экспертный комитет для определения причины смерти с помощью процесса оценки с использованием блок-схемы и заранее определенных критериев. [22]
Данные последующего наблюдения
Данные последующего наблюдения были получены с помощью связей с национальными регистрами примерно через 5, 7 и 10–11 лет после завершения последующего наблюдения. В общей сложности связь нельзя было установить для 18 человек (13 мужчин и 5 женщин), поскольку не удалось получить цифровую форму согласия. Были доступны популяционные данные для даты рандомизации, пола, даты диагностики рака легких, а также даты и причины смерти для всех умерших бельгийцев вплоть до декабря 2013 года и сентября 2018 года посредством установления связей в январе 2016 года и октябре 2018 года, соответственно.
Анализ причин смерти
Первичной конечной точкой исследования NELSON была смертность, связанная с раком легких. Был сформирован клинический экспертный комитет для определения причины смерти с помощью процесса оценки с использованием блок-схемы и заранее определенных критериев. [22]
В общей сложности было проанализировано 296 заполненных и прошедших процесс заслепления медицинских карт 426 умерших голландских пациентов мужского пола с раком легких (69,5%), которые сопоставляли с официальными свидетельствами о смерти (дата прекращения сбора денных - 10 лет последующего наблюдения или 31 декабря 2015 года). Общая степень согласованности среди членов экспертного комитета составила 86,1%. Чувствительность и специфичность официального свидетельства о смерти составили 92,6% и 98,8% соответственно. [23]
Смерть от рака легких считалась действительной только в том случае, если экспертный комитет приходил к выводу, что причиной смерти был рак легких. Международный консультативный комитет по смертности счел возможные систематические ошибки относительно небольшими и согласился с дальнейшим использованием официальной статистики для первичной конечной точки, если рак легкого как причина смерти был зарегистрирован в национальном регистре статистики естественного движения населения.
Первичный анализ исследования состоял из сравнения смертности от рака легких между группой скрининга и контрольной группой (основной анализ, мужчины; субанализы, женщины) в соответствии с принципом «в соответствии с исходно назначенным скринингом».
Статистический анализ
Первичный анализ исследования состоял из сравнения смертности от рака легких между группой скрининга и контрольной группой (основной анализ, мужчины; субанализы, женщины) в соответствии с принципом «в соответствии с исходно назначенным скринингом».
В частности, между двумя группами сравнивали отношение рисков для смертности от рака легких; отношение рисков было рассчитано как отношение частоты событий с предположением о распределении Пуассона для числа событий (двусторонний тест).
Во вторичных анализах сравнивали смертность от всех причин и частоту впервые зарегистрированного диагноза рака легких между двумя группами. Датой цензурирования данных для впервые зарегистрированного диагноза рака легкого, смерти от рака легкого и смерти от любой причины было 31 декабря 2015 года, или 10 лет последующего наблюдения с момента рандомизации (в зависимости от того, что наступит раньше). Частота событий была определена как отношение количества событий к числу пациенто-лет риска события.
Для заболеваемости впервые зарегистрированным раком легкого измеряли количество пациенто-лет с момента рандомизации до даты диагностики рака легкого, смерти или цензурирования данных (в зависимости от того, что наступило раньше); для смертности количество пациенто-лет измеряли от момента рандомизации до даты смерти или цензурирования данных (в зависимости от того, что наступило раньше). Ранее опубликованные определения приведены в дополнительном приложении. [13,15,16]
Непрерывные переменные представлены как средние значения и стандартные отклонения (нормальное распределение) или как медианы, межквартильные диапазоны и диапазоны (асимметричное распределение). Различия в распределении исходных характеристик участников группы скрининга и участников контрольной группы были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат Пирсона для номинальных или категориальных переменных и критерия Манна-Уитни для ранговых или непрерывных переменных с распределением, отличающимся от нормального. Анализ проводили с использованием программного обеспечения Stata, статистических пакетов R и программного обеспечения SPSS, версия 25.
Для расчета доверительных интервалов для отношений рисков использовались точные методы. Значения P рассчитывали с использованием двухсторонних точных тестов; считалось, что значение P менее 0,05 указывает на статистическую значимость. Поправки на множественные сравнения не включены. Отсутствующие данные для первичной конечной точки были незначительными из-за связей с национальными регистрами (охват > 98%).
Результаты
Исходные характеристики участников мужского пола
В общей сложности 13195 участников мужского пола были рандомизированы либо в группу скрининга (6583 мужчины), либо в контрольную группу (6612 мужчин). Исходные характеристики статистически значимо не различались между двумя группами, за исключением продолжительности курения (Таблица 1). При рандомизации медиана возраста участников мужского пола составляла 58 лет в каждой группе (межквартильный диапазон, от 55 до 63 в группе скрининга и от 54 до 63 в контрольной группе), при этом медиана анамнеза курения составляла 38,0 пачка-лет (межквартильный диапазон от 29,7 до 49,5) в каждой группе. В целом, 44,9% участников мужского пола были бывшими курильщиками.
Таблица 1. Исходные характеристики участников мужского пола при рандомизации.*
|
Характеристика |
Группа скрининга (N=6583) |
Контрольная группа (N=6612) |
|
Возраст |
|
|
|
Медиана (МКД) —лет |
58 (55-63) |
58 (54-63) |
|
Диапазон — лет |
46-76 |
34-89 |
|
Распределение — количество/общее количество (%)† |
|
|
|
<50 лет |
3/6560 (<0,1) |
6/6571 (0,1) |
|
50-54 лет |
1611/6560 (24,6) |
1694/6571 (25,8) |
|
55-59 лет |
2226/6560 (33,9) |
2231/6571 (34,0) |
|
60-64 лет |
1554/6560 (23,7) |
1475/6571 (22,4) |
|
65-69 лет |
797/6560 (12,1) |
781/6571 (11,9) |
|
70-74 лет |
329/6560 (5,0) |
337/6571 (5,1) |
|
≥ 75 лет |
40/6560 (0,6) |
47/6571 (0,7) |
|
Пачка-лет курения ‡ |
|
|
|
Медиана (МКД) |
38,0 (29,7-49,5) |
38,0 (29,7-49,5) |
|
Диапазон |
0,4-159,5 |
1,3-156,0 |
|
Количество выкуриваемых сгарет в день — количество/общее количество (%) |
|
|
|
≤10 |
20/6565 (0,3) |
18/6596 (0,3) |
|
11-15 |
1470/6565 (22,4) |
1437/6596 (21,8) |
|
16-20 |
1859/6565 (28,3) |
1859/6596 (28,2) |
|
21-25 |
1732/6565 (26,4) |
1779/6596 (27,0) |
|
26-30 |
669/6565 (10,2) |
723/6596 (11,0) |
|
31-40 |
454/6565 (6,9) |
437/6596 (6,6) |
|
>40 |
361/6565 (5,5) |
343/6596 (5,2) |
|
Продолжительность курения — количество/общее количество (%) |
|
|
|
≤ 25 лет |
25/6563 (0,4) |
21/6594 (0,3) |
|
26-30 лет |
657/6563 (10,0) |
722/6594 (10,9) |
|
31-35 лет |
1652/6563 (25,2) |
1700/6594 (25,8) |
|
36-40 лет |
2030/6563 (30,9) |
2105/6594 (31,9) |
|
41-45 лет |
1451/6563 (22,1) |
1317/6594 (20,0) |
|
≥ 45 лет |
748/6563 (11,4) |
729/6594 (11,1) |
|
Возраст на момент начала курения — количество/общее количество (%) |
|
|
|
<15 лет |
1153/6560 (17,6) |
1141/6588 (17,3) |
|
15-29 лет |
5376/6560 (82,0) |
5407/6588 (82,1) |
|
≥30 лет |
31/6560 (0,5) |
40/6588 (0,6) |
|
Статус курения — количество/общее количество (%) |
|
|
|
Курят в настоящее время |
3643/6566 (55,5) |
3611/6595 (54,8) |
|
Бывшие курильщики |
2923/6566 (44,5) |
2984/6595 (45,2) |
|
Годы с момента прекращения курения — количество/общее количество (%) |
|
|
|
<1 |
489/2908 (16,8) |
493/2963 (16,6) |
|
1-5 |
1316/2908 (45,3) |
1334/2963 (45,0) |
|
6-10 |
1054/2908 (36,2) |
1096/2963 (37,0) |
|
>10 |
49/2908 (1,7) |
40/2963 (1,3) |
* Процентные доли в сумме могут не составлять 100 из-за округления. МКД обозначает межквартильный диапазон.
† Исследование было рассчитано на лиц в возрасте от 50 до 74 лет. Некоторые мужчины, которые были моложе или старше, чем исследуемая возрастная когорта, прошли рандомизацию и были включены в анализ.
‡ Некоторые мужчины, которые имели более легкий анамнез курения, чем указано в критерии включения, прошли рандомизацию и были включены в анализ.
† Исследование было рассчитано на лиц в возрасте от 50 до 74 лет. Некоторые мужчины, которые были моложе или старше, чем исследуемая возрастная когорта, прошли рандомизацию и были включены в анализ.
‡ Некоторые мужчины, которые имели более легкий анамнез курения, чем указано в критерии включения, прошли рандомизацию и были включены в анализ.
Результаты скрининга участников мужского пола
В общей сложности было выполнено 22600 КТ-исследований, и охват скринингом составил в среднем 90,0% (95% доверительный интервал [ДИ], 76,9–95,8) (Таблица 2). В 9,2% КТ-исследований (2069 из 22600) в связи с неопределенными результатами скрининга потребовалось повторная КТ для расчета времени удвоения объема, прежде чем можно было определить окончательный результат скрининга.
В начале исследования процент неопределенных результатов скрининга был самым высоким (19,7%), после чего он снизился до 1,9–6,7% в период с 1 по 5,5 лет. В последующих раундах наблюдений 55% новых узлов разрешились. [24] Наконец, 467 из 22600 КТ-исследований (2,1%) были положительными и потребовали дальнейшего обследования пульмонологом, что привело к 203 выявленным при скрининге случаям рака легких. Общая прогностическая ценность положительного результата скрининга составила 43,5%. Это означает, что 264 из 22600 прошедших скрининг участников во всех раундах (1,2%) имели ложноположительный результат скрининга. Нежелательные явления не зарегистрированы. После получения положительного результата скрининга местные больницы применяли национальные рекомендации по лечению рака легких.
Таблица 2. Результаты скрининга в каждом раунде скрининга для участников мужского пола в группе скрининга.
|
Скрининг |
Охват скринингом |
Неопределенный результат скрининга |
Положительный результат скрининга |
Выявление рака легкого |
Прогностическая ценность положительного результата | |
|
|
Мужчины, подходящие для скрининга |
Мужчины, прошедшие рандомизацию |
|
|
|
|
|
|
|
количество/общее количество (процент) |
|
процент | ||
|
Раунд 1 |
6309/6583 (95,8) |
6309/6583 (95,8) |
1241/6309 (19,7) |
147/6309 (2,3) |
56/6309 (0,9) |
38,1 |
|
Раунд 2 |
6086/64S9 (94,2) |
6086/6583 (92,5) |
357/6086 (5,9) |
95/6086(1,6) |
45/6086 (0,7) |
47,4 |
|
Раунд 3 |
5768/6285 (91,8) |
5768/6583 (87,6) |
385/5768 (6,7) |
136/5768 (2,4) |
65/5758 (1,1) |
47,8 |
|
Раунд 4 |
4437/5771 (76,9) |
4437/6583 (67,4) |
86/4437 (1,9) |
89/4437 (2,0) |
37/4437 (0,8) |
41,6 |
|
Всего |
22600/25098 (90,0) |
22600/26332 (85,8) |
2069/22600 (9,2) |
467/22600 (2,1) |
203/22600 (0,9) |
43,5 |
Рак легких у участников мужского пола
На рисунке 1А показана совокупная заболеваемость раком легких в соответствии с периодом последующего наблюдения и группой исследования. (Результаты для рака легких III стадии или выше представлены на рис. S5).
На рисунке 1А показана совокупная заболеваемость раком легких в соответствии с периодом последующего наблюдения и группой исследования. (Результаты для рака легких III стадии или выше представлены на рис. S5).
Через 10 лет последующего наблюдения совокупная заболеваемость раком легкого составила 5,58 случаев на 1000 пациенто-лет (341 случай рака легкого с известной датой постановки диагноза) среди участников мужского пола в группе скрининга и 4,91 случая на 1000 пациенто-лет (304 случаев рака легких с известной датой постановки диагноза) среди пациентов в контрольной группе (отношение рисков 1,14; 95% ДИ от 0,97 до 1,33). В общей сложности 59,0% (203 из 344) всех случаев рака легких в группе скрининга были выявлены при скрининге (Таблица 3), а 12,8% (44 из 344) были интервальными раками.
Рак легких, выявленный при скрининге, был значительно чаще диагностирован на IA или IB стадии (58,6%), тогда как только у 14,2% (группа скрининга) и 13,5% (контрольная группа) участников с выявленным не при скрининге раком легких был установлен диагноз IA или IB стадии. Рак IV стадии был диагностирован почти у половины участников с выявленным не при скрининге раком легких (51,8% в группе скрининга и 45,7% в контрольной группе), тогда как только у 9,4% пациентов с выявленным при скрининге раком легких была диагностирована опухоль IV стадии. Большинство (выявленных при скрининге) случаев рака легких были аденокарциномами (52,0% в группе скрининга и 43,8% в контрольной группе).
Рисунок 1. Заболеваемость раком легких и смертность от рака легких среди участников исследования мужского пола. На графике A показана совокупная заболеваемость раком легких (на 1000 пациенто-лет) в соответствии с годом последующего наблюдения после рандомизации. На графике B показана совокупная смертность от рака легких (на 1000 пациенто-лет) в соответствии с годом последующего наблюдения после рандомизации. Причину смерти (с известной датой диагностики рака легких) по возможности определял комитет по оценке причины смерти, или она была установлена с помощью регистров статистики естественного движения населения.
Рисунок 1. Заболеваемость раком легких и смертность от рака легких среди участников исследования мужского пола. На графике A показана совокупная заболеваемость раком легких (на 1000 пациенто-лет) в соответствии с годом последующего наблюдения после рандомизации. На графике B показана совокупная смертность от рака легких (на 1000 пациенто-лет) в соответствии с годом последующего наблюдения после рандомизации. Причину смерти (с известной датой диагностики рака легких) по возможности определял комитет по оценке причины смерти, или она была установлена с помощью регистров статистики естественного движения населения.
Таблица 3. Стадия рака легкого и гистологический тип всех впервые выявленных случаев рака легких у участников исследования мужского пола через 10 лет последующего наблюдения или по состоянию на 31 декабря 2015 года.*
|
Переменная |
Группа скрининга |
Контрольная группа | ||
|
|
Выявленный при скрининге рак легкого (N=203) † |
Выявленный не при скрининге рак легкого (N=141) |
Любой рак легкого (N=344) |
Любой рак легкого (N = 304) |
|
|
|
Количество участников (процент) |
| |
|
Стадия |
|
|
|
|
|
IA |
95 (46,8) |
10 (7,1) |
105 (30,5) |
21 (6,9) |
|
IB |
24(11,8) |
10 (7,1) |
34 (9,9) |
20 (6,6) |
|
IIA |
8(3,9) |
4 (2,8) |
12 (3,5) |
13 (4,3) |
|
IIB |
11 (5,4) |
6 (4,3) |
17(4,9) |
17(5,6) |
|
IIIA |
20 (9,9) |
14 (9,9) |
34 (9,9) |
43(14,1) |
|
IIIB |
13 (6,4) |
14 (9,9) |
27 (7,8) |
34 (11,2) |
|
IV |
19 (9,4) |
73 (51,8) |
92 (26,7) |
139 (45,7) |
|
Неизвестно |
13 (6,4) |
10 (7,1) |
23 (6,7) |
17 (5,6) |
|
Гистологический тип ‡ |
|
|
|
|
|
Аденокарцинома |
123 (60,6) |
56 (39,7) |
179 (52,0) |
133 (43,8) |
|
Плоскоклеточный рак |
39 (19,2) |
38 (27,0) |
77 (22,4) |
94 (30,9) |
|
Мелкоклеточный рак |
13 (6,4) |
27(19,1) |
40(11,6) |
46 (15,1) |
|
НМРЛ |
8(3,9) |
8 (5,7) |
16 (4,7) |
13 (4,3) |
|
Другой |
20 (9,9) |
12 (8,5) |
32 (9,3) |
18 (5,9) |
* Процентные доли в сумме могут не составлять 100 из-за округления. НМРЛ обозначает немелкоклеточный рак легкого.
† Данные о трех выявленных при скрининге случаях рака легких не были доступны в национальном регистре злокачественных опухолей (дата диагностики неизвестна).
‡ Случаи рака легкого были классифицированы в соответствии с пятью основными гистологическими типами: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, немелкоклеточный рак и другое (Международная классификация болезней для онкологии, третье издание). 25 Точная классификация в подгруппах представлена в таблице S12.
Через 10 лет последующего наблюдения 156 мужчин с известной датой диагностики рака легких в группе скрининга и 206 мужчин в контрольной группе умерли от рака легких (2,50 летальных исходов на 1000 пациенто-лет и 3,30 летальных исходов на 1000 пациенто-лет, соответственно), что привело к совокупному отношению рисков для смертности от рака легких 0,76 (ДИ 95%, 0,61-0,94; P = 0,01).
† Данные о трех выявленных при скрининге случаях рака легких не были доступны в национальном регистре злокачественных опухолей (дата диагностики неизвестна).
‡ Случаи рака легкого были классифицированы в соответствии с пятью основными гистологическими типами: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, немелкоклеточный рак и другое (Международная классификация болезней для онкологии, третье издание). 25 Точная классификация в подгруппах представлена в таблице S12.
Смертность
Через 10 лет последующего наблюдения 156 мужчин с известной датой диагностики рака легких в группе скрининга и 206 мужчин в контрольной группе умерли от рака легких (2,50 летальных исходов на 1000 пациенто-лет и 3,30 летальных исходов на 1000 пациенто-лет, соответственно), что привело к совокупному отношению рисков для смертности от рака легких 0,76 (ДИ 95%, 0,61-0,94; P = 0,01).
Аналогичные отношения рисков, которые статистически значимо различались между двумя группами, наблюдались через 8, 9 и 11 лет (Рисунок 1 и Таблица S3). В Таблице 4 показаны причины смерти в двух группах. Смертность от всех причин через 10 лет последующего наблюдения составила 13,93 летальных исходов на 1000 пациенто-лет среди участников мужского пола в группе скрининга и 13,76 летальных исходов на 1000 пациенто-лет среди участников в контрольной группе (отношение рисков 1,01; ДИ 95%, от 0,92 до 1,11).
Таблица 4. Причины смерти у умерших участников исследования мужского пола через 10 лет последующего наблюдения или по состоянию на дату прекращения сбора информации 31 декабря 2015 года.*
|
Группа скрининга (N = 868) |
Контрольная группа (N=860) |
Всего (N=1728) |
Отношение рисков (95% ДИ) | |
|
|
|
количество (процент) |
| |
|
Причина смерти — количество (%) |
|
|
|
|
|
Рак легких |
160 (18,4) |
210 (24,4) |
370 (21,4) |
0,76 (0,62-0,94) |
|
Отсутствие рака легких после анализа причины смерти, без других подробностей |
6 (0,7) |
11 (1,3) |
17 (1,0) |
0,55 (0,17-1,61) |
|
Другое новообразование |
318 (36,6) |
289 (33,6) |
607 (35,1) |
1,10 (0,94-1,30) |
|
Сердечно-сосудистое заболевание |
189 (21,8) |
181 (21,0) |
370 (21,4) |
1,05 (0,85-1,29) |
|
Заболевание дыхательной системы |
42 (4,8) |
43 (5,0) |
85 (4,9) |
0,98 (0,62-1,53) |
|
Симптомы, признаки и патологические клинические и лабораторные результаты, не классифицированные в других рубриках |
37 (4,3) |
20 (2,3) |
57 (3,3) |
1,86 (1,05-3,37) |
|
Заболевания пищеварительной системы |
30 (3,5) |
21 (2,4) |
51 (3,0) |
1,43 (0,79-2,63) |
|
Внешние причины болезни и смерти |
24 (2,8) |
19 (2,2) |
43 (2,5) |
1,27 (0,67-2,45) |
|
Эндокринные, алиментарные и метаболические заболевания |
21 (2,4) |
9(1,0) |
30(1,7) |
2,34 (1,03-5,80) |
|
Заболевания нервной системы |
9 (1,0) |
19 (2,2) |
28 (1,6) |
0,48 (0,19-1,10) |
|
Другая причина смерти |
26 (3,0) |
28 (3,3) |
54 (3,1) |
0,93 (0,52-1,65) |
|
Неизвестно |
6 (0,7) |
10 (1,2) |
16 (0,9) |
0,60 (0,18-1,83) |
|
Всего пациенто-лет в группе риска |
62298 |
62484 |
124782 |
|
|
Смертность от всех причин — количество летальных исходов на 1000 пациенто-лет |
13,93 |
13,76 |
13,85 |
1,01 (0,92-1,11) |
* Процентные доли в сумме могут не составлять 100 из-за округления.
Анализы данных из небольшой выборки женщин (с известной датой диагностики рака легких) показал отношение рисков для смертности от рака легких, равное 0,67 (95% ДИ, 0,38–1,14) через 10 лет последующего наблюдения. Отношение рисков составляло 0,46 (95% ДИ, 0,21–0,96) через 7 лет, 0,41 (95% ДИ, 0,19–0,84) через 8 лет и 0,52 (95% ДИ, 0,28–0,94) через 9 лет.
Через 11 лет последующего наблюдения (по состоянию на декабрь 2016 года) отношение рисков для смертности от рака легких среди участников мужского пола составило 0,78 (ДИ 95%, 0,63–0,95). После 10 лет последующего наблюдения подгруппа мужчин в возрасте от 50 до 54 лет, не включенных в Национальное исследование скрининга рака легких, имела отношение рисков 0,85 (95% ДИ от 0,48 до 1,50). Подгруппа мужчин в возрасте от 65 до 69 лет имела минимальное отношение рисков среди всех возрастных групп, составляющее 0,59 (ДИ 95%, 0,35–0,98) (Таблица S2).
Приблизительно 50% участников исследования NELSON соответствовали критериям включения в Национальное исследование скрининга рака легких. Среди мужчин, подходящих для включения в Национальное исследование скрининга рака легких, отношение рисков через 10 лет последующего наблюдения составило 0,82 (95% ДИ, 0,64 - 1,05). Если бы в анализ были включены все случаи смерти от рака легких, без ограничения в отношении известной даты постановки диагноза, отношение рисков составило бы 0,76 (95% ДИ, 0,62–0,94) среди всех мужчин в исследовании NELSON и 0,81 (95% ДИ, 0,63-1,04) среди мужчин, подходящих для включения в Национальное исследование скрининга рака легких.
В исследовании NELSON скрининг рака легких с помощью объемной КТ у бывших курильщиков и продолжающих курить лиц с включением оценки скорости роста в качестве рентгенологического биомаркера для неопределенных результатов привел к низкой частоте направления к специалистам для дополнительного обследования и существенно более низкой смертности от рака легких (у пациентов обоего пола), чем отсутствие скрининга, несмотря на что, что интервалы проведения скрининга со временем увеличивались.
Анализы данных из небольшой выборки женщин (с известной датой диагностики рака легких) показал отношение рисков для смертности от рака легких, равное 0,67 (95% ДИ, 0,38–1,14) через 10 лет последующего наблюдения. Отношение рисков составляло 0,46 (95% ДИ, 0,21–0,96) через 7 лет, 0,41 (95% ДИ, 0,19–0,84) через 8 лет и 0,52 (95% ДИ, 0,28–0,94) через 9 лет.
Анализы чувствительности
Через 11 лет последующего наблюдения (по состоянию на декабрь 2016 года) отношение рисков для смертности от рака легких среди участников мужского пола составило 0,78 (ДИ 95%, 0,63–0,95). После 10 лет последующего наблюдения подгруппа мужчин в возрасте от 50 до 54 лет, не включенных в Национальное исследование скрининга рака легких, имела отношение рисков 0,85 (95% ДИ от 0,48 до 1,50). Подгруппа мужчин в возрасте от 65 до 69 лет имела минимальное отношение рисков среди всех возрастных групп, составляющее 0,59 (ДИ 95%, 0,35–0,98) (Таблица S2).
Приблизительно 50% участников исследования NELSON соответствовали критериям включения в Национальное исследование скрининга рака легких. Среди мужчин, подходящих для включения в Национальное исследование скрининга рака легких, отношение рисков через 10 лет последующего наблюдения составило 0,82 (95% ДИ, 0,64 - 1,05). Если бы в анализ были включены все случаи смерти от рака легких, без ограничения в отношении известной даты постановки диагноза, отношение рисков составило бы 0,76 (95% ДИ, 0,62–0,94) среди всех мужчин в исследовании NELSON и 0,81 (95% ДИ, 0,63-1,04) среди мужчин, подходящих для включения в Национальное исследование скрининга рака легких.
Обсуждение
В исследовании NELSON скрининг рака легких с помощью объемной КТ у бывших курильщиков и продолжающих курить лиц с включением оценки скорости роста в качестве рентгенологического биомаркера для неопределенных результатов привел к низкой частоте направления к специалистам для дополнительного обследования и существенно более низкой смертности от рака легких (у пациентов обоего пола), чем отсутствие скрининга, несмотря на что, что интервалы проведения скрининга со временем увеличивались.
Степень охвата КТ-скринингом была очень высокой; по крайней мере 87,6% участников мужского пола прошли три скрининга. В соответствии с результатами оценки смертности скрининг рака легких с помощью объемной КТ в исследовании NELSON привел к значительному увеличению доли опухолей более низкой стадии на момент постановки диагноза, а также к возрастанию доли пациентов, у которых было возможно радикальное лечение (главным образом хирургическое).26 Поскольку между участниками и отвечающими критериям лицами без ответа были обнаружены лишь умеренные различия,14 мы ожидаем, что результаты будут в значительной степени обобщаемыми.
В небольшой выборке женщин влияние скрининга на смертность от рака легких было неизменно более благоприятным. Ретроспективные анализы в Национальном исследовании скрининга рака легких также показали слабые доказательства разницы в величине эффекта в зависимости от пола и гистологического типа. [27] Кроме того, недавно сообщалось, что отношение рисков для смертности от рака легких среди участников в группе низкодозовой КТ по сравнению с пациентами в группе рентгенографии грудной клетки в Национальном исследовании скрининга рака легких составляло 0,95 (95% ДИ, от 0,83 до 1,10) среди мужчин и 0,80 (95% ДИ, от 0,66 до 0,96) среди женщин (анализ с поправкой на разведение).[6[
В небольшой выборке женщин влияние скрининга на смертность от рака легких было неизменно более благоприятным. Ретроспективные анализы в Национальном исследовании скрининга рака легких также показали слабые доказательства разницы в величине эффекта в зависимости от пола и гистологического типа. [27] Кроме того, недавно сообщалось, что отношение рисков для смертности от рака легких среди участников в группе низкодозовой КТ по сравнению с пациентами в группе рентгенографии грудной клетки в Национальном исследовании скрининга рака легких составляло 0,95 (95% ДИ, от 0,83 до 1,10) среди мужчин и 0,80 (95% ДИ, от 0,66 до 0,96) среди женщин (анализ с поправкой на разведение).[6[
Недавно проведенное в Германии интервенционное исследование скрининга рака легких показало значительное преимущество в отношении смертности от рака легких в небольшой подгруппе женщин, которых пригласили пройти скрининг (отношение рисков 0,31; ДИ 95%, 0,10-0,96).28 Эти результаты также согласуются с различиями между полами в определяемом скрининге доклиническом периоде, (т. е. в периоде, когда рак легкого выявляется с помощью КТ-скрининга, но еще не имеет клинических симптомов). [29]
Ретроспективные анализы данных участников мужского пола в исследовании NELSON, которые соответствовали критериям включения в Национальное исследование скрининга рака легких (хотя и не имевшее достаточной мощности и с перекрывающимися доверительными интервалами), указывают на более благоприятное влияние на смертность от рака легких, чем в Национальном исследовании скрининга рака легких, несмотря на более низкие показатели направления на дополнительное обследование при подозрительных образованиях.
В начале исследования NELSON были отмечены важные различия в результатах скрининга (протокол действий на основании объема при обнаружении узлов) по сравнению с Национальным исследованием скрининга рака легких (протокол действий на основании диаметра при обнаружении узлов): процентная доля пациентов с положительными результатами составляла 2,1% в исследовании NELSON и 24% в Национальном исследовании скрининга рака легких, а прогностическая ценность положительного результата составила 43,5% и 3,8%, соответственно. [5]
В начале исследования участники в группе скрининга сообщали о большей продолжительности курения, чем участники в контрольной группе, но количество пачка-лет было одинаковым. Кроме того, характер курения в двух группах после 2 лет последующего наблюдения был сходным (анализы в зависимости от назначенного лечения).[30] Таким образом, систематической ошибки эффекта скрининга в пользу группы скрининга не ожидается. В исследовании NELSON не было достаточной мощности, чтобы продемонстрировать возможное благоприятное различие в смертности от всех причин (ожидаемое в диапазоне 2,5%), поскольку для этого потребовались бы нереалистичные размеры выборки. [31] Сравнения других причин смерти не выявили значимых различий между группой скрининга и контрольной группой.
Были высказаны опасения по поводу возможной гипердиагностики при скрининге рака легких. Анализ избыточной заболеваемости с использованием данных Национального исследования скрининга рака легких оценил верхнюю границу риска гипердиагностики как 18,5%.32 В исследовании NELSON были выявлены 40 дополнительных случаев (344 в сравнении с 304) среди участников мужского пола в группе скрининга через 10 лет после рандомизации (4,5 года после окончательного раунда скрининга), что указывает на частоту избыточной заболеваемости при гипердиагностике 19,7% (95% ДИ от -5,2 до 41,6 при бутстрепе) для случаев, выявленных при скрининге.
Однако продление периода последующего наблюдения до 11 лет после рандомизации (5,5 года после окончательного раунда скрининга) уменьшило число дополнительных случаев до 18, в результате чего показатель избыточной заболеваемости при гипердиагностике составил 8,9% (95% ДИ от -18,2 до 32,4 при бутстрепе) для случаев, выявленных при скрининге.
Это согласуется с результатами моделирования, показывающими, что сроки проведения КТ-скрининга для некоторых видов рака могут составлять от 9 до 12 лет - это говорит о том, что для правильной оценки уровня гипердиагностики в исследовании NELSON необходимы дополнительные годы последующего наблюдения. [33] Вследствие этого уровень гипердиагностики 8,9% для случаев, выявленных при скрининге, может рассматриваться как верхняя граница гипердиагностики в исследовании NELSON. Стратегия клинического ведения пациентов в исследовании NELSON была в значительной степени ограничительной в отношении инвазивной диагностики и лечения персистирующих субсолидных узелков.
Высокая степень охвата КТ-скринингом может отражать высокий уровень добросовестности среди участников исследования. В будущем улучшение выбора скрининга (персонализированный подход, основанный на оценке риска), вероятно, приведет к достижению более благоприятного соотношения между негативными последствиями и преимуществами КТ-скрининга рака легких. [4,9,34-38]
Высокая степень охвата КТ-скринингом может отражать высокий уровень добросовестности среди участников исследования. В будущем улучшение выбора скрининга (персонализированный подход, основанный на оценке риска), вероятно, приведет к достижению более благоприятного соотношения между негативными последствиями и преимуществами КТ-скрининга рака легких. [4,9,34-38]
Исследование NELSON показало, что скрининг рака легких с использованием объемной КТ и с низкой частотой процедур последующего наблюдения при результатах скрининга, указывающих на возможный рак легких, привела к существенному снижению смертности от рака легких, чем отсутствие скрининга среди лиц из группы высокого риска. Скрининг рака легких с использованием объемной КТ позволил значительно уменьшить негативные последствия (например, ложноположительные результаты и ненужные диагностические процедуры), не ухудшая благоприятные результаты.
Данные исследования свидетельствуют о большей пользе для женщин, чем для мужчин, но в подгруппе с относительно небольшим числом женщин. Необходимы дополнительные исследования у женщин, а также исследования в других подгруппах.
Список литературы
