Метформин. Механизм снижения холестерина ЛПНП

Препарат метформин, который применяется для снижения уровня гликемии у пациентов с диабетом 2 типа уже более 50 лет, по-видимому, также снижает уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Достаточно сложному механизму, за счет которого реализуется этот дополнительный эффект, посвящено новое исследование немецкой группы ученых, которое было опубликовано онлайн журнале Diabetes Care.  

Ими были проанализированы сывороточные уровни 131 метаболита, а также генетические данные, в трех крупных когортах, участники которых имели или сахарный диабет (с лечением или без него) или преддиабетические состояния, или не имели нарушений углеводного обмена. 

Было обнаружено, что у принимающих метформин пациентов были ниже уровни холестерина ЛПНП и трех различных метаболитов, что позволило предположить, что метформин активирует фермент АМФ-активируемую протеинкиназу (AMФK) и вследствие этого подавляет активность генов десатуразы жирных кислот (FADS), что приводит к снижению уровней липидных метаболитов и холестерина ЛПНП. 

Данный механизм может частично объяснить, каким образом метформин может снижать уровень холестерина ЛПНП у пациентов с диабетом 2 типа и потенциально уменьшать их риск кардиоваскулярных осложнений. В дальнейшем исследователи планируют продолжать работать в этом направлении, чтобы улучшить понимание того, как именно работает метформин.

Более ранние работы позволяют предположить наличие у метформина плеотропных эффектов – снижения уровня холестерина ЛПНП, риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. По-видимому, препарат стимулирует метаболический путь с участием цитоплазматической 5-AMФК (за счет которого происходит стимуляция гликолиза и окисления жирных кислот, а также подавление глюконеогенеза и синтеза жирных кислот). На данный момент исследователи выявили шесть метаболитов, на которые воздействует метформин.

Обсуждаемая работа была непосредственно направлена на изучение эффектов метформина в отношении уровней метаболитов и холестерина ЛПНП у пациентов с диабетом 2 типа. Были проанализированы данные более чем 2000 участников проекта «Кооперативное изучение здоровья в регионе Аугсбург» (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, KORA) с 1999 по 2001гг., которых еще раз обследовали в 2006–2008гг. Все пациенты были разделены на пять групп: лица с нормальной толерантностью к глюкозе (2129), нарушенной толерантностью к глюкозе или преддиабетом (375), с диабетом 2 типа, но без противодиабетической терапии (169), с диабетом 2 типа и принимающие метформин (90) и с диабетом 2 типа, получающие инсулин (24).

Исследователи определяли сывороточные уровни 131 метаболита, включая те шесть, про которые было уже известно, что они являются мишенями метформина. По сравнению с остальными участниками лица с сахарным диабетом 2 типа на терапии метформином имели значительно более низкие концентрации шести метаболитов, и это не зависело от множества других учитываемых факторов (пола, индекса массы тела, уровня физической активности, потребления алкоголя, курения, систолического артериального давления, холестерина ЛПВП, триглицеридов, HbA1c, уровня гликемии натощак и применения статинов, бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина). 

После учета этих переменных, а также длительности сахарного диабета 2 типа, уровни трех из этих метаболитов – 3-ацил-алкилфосфатидилхолинов (ФХ), в структуру которых входила хотя бы одна полиненасышенная жирная кислота (ПНЖК) – были все еще значительно ниже у тех 90 пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали метформин.

Затем эти же анализы были повторены в «Семейном когортном исследовании Erasmus Rucphen» (Erasmus Rucphen family cohort) и в «Нидерландской когорте близнецов» (Netherlands Twins cohort), и уровни этих же трех метаболитов также оказались ниже у тех пациентов с диабетом 2 типа, которые получали метформин. Применение метформина ассоциировалось с более низкими уровнями холестерина ЛПНП, и были обнаружены ассоциации между этими тремя метаболитами и 17 разными генами (включая FADS1 и FADS2). 

Комментируя полученные данные, авторы работы сообщили, что их результаты подтверждают, что метформин действительно может обладать дополнительными положительными эффектами в отношении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с 2 типом сахарного диабета. Их исследование позволяет уточнить механизм действия метформина на молекулярном уровне, хотя на данный момент он все еще не расшифрован полностью, и они считают важным продолжение дальнейшей работы в этой области. Кроме того, это исследование является прекрасной иллюстрацией современного подхода к изучению плеотропных эффектов лекарств с использованием многоуровневого анализа, охватывающего данные от геномного до популяционного уровня.

Источник.