Эмпаглифлозин (Жардианс). Влияние на смертность от ССЗ

На проходившем в Стокгольме ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) были представлены результаты крупного рандомизированного клинического исследования EMPA-REG OUTCOME, в котором впервые была показана способность противодиабетического препарата снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).  Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и установленным диагнозом ССЗ, которые получали в рамках данного исследования сахароснижающий препарат эмпаглифлозин (Жардианс, производитель Boehringer Ingelheim/Lilly), относящийся к ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2), имели более низкую вероятность смерти, чем группа плацебо. Выигрыш в отношении выживаемости не зависел от причины смерти: эмпаглифлозин предотвращал примерно одну из трех сердечно-сосудистых смертей, что соответствовало достоверному снижению относительного риска смертности от ССЗ на 38% и достоверному относительному снижению общей смертности на 32%. Кардиоваскулярная смертность была одним из компонентов комбинированной первичной конечной точки, в которую также входили нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт. Тем не менее, снижение частоты данной конечной точки было обусловлено, в первую очередь, именно снижением смертности. Одновременно с презентацией на конгрессе исследование было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine.

В настоящее время ожидаемая продолжительность жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в среднем на 12 лет ниже, чем в общей популяции, при этом приблизительно половина всех смертей у таких пациентов бывает обусловлена ССЗ. В этой связи профилактика сердечно-сосудистых осложнений уже много лет рассматривается как центральная часть медицинской помощи пациентам с диабетом, однако, до настоящего времени ни для одного сахароснижающего препарата не было показано способности снижать смертность. Исследование EMPA-REG OUTCOME было проведено в соответствии с требованиями Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по проведению исследований кардиоваскулярной безопасности новых противодиабетических препаратов, что в настоящее время является необходимым условием для присутствия препарата на рынке США.  В настоящее время это первое и единственное такое исследование для класса ингибиторов SGLT2. Аналогичные исследования с противодиабетическими препаратами других классов пока что демонстрировали лишь нейтральный эффект (то есть, их безопасность). Примерами этого могут служить исследование TECOS с ингибитором ДПП-4 ситаглиптином (Янувия, производитель Merck) и исследование ELIXA с инъекционным агонистом глюкагоноподобных рецепторов (ГПП-1) ликсисенатидом (Ликсумия, производитель Sanofi).

Эмпаглифлозин уже представлен на рынке США и Европы, и в этом году также был разрешен к применению комбинированный препарат эмпаглифлозина с метформином, получивший название Синжарди.

В исследование EMPA-REG было включено 7020 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и доказанным диагнозом ССЗ (ранее перенесенный ИМ, ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, инсульт, облитерирующий атеросклероз периферических артерий), индексом массы тела (ИМТ) 45 кг/м2 и меньше и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее 30 мл/мин/1,73м2. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, которые должны были получать эмпаглифлозин в дозах 10 мг в сутки или 25 мг в сутки или плацебо на фоне стандартной терапии (в том числе и сахароснижающей). В исследовании участвовало 590 центров из 42 стран мира.

Первичной конечной точкой, как уже говорилось выше, была комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка, включавшая в себя смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт.  Исследование должно было продолжаться до подтвержденного наступления первичной конечной точки у не менее чем 691 пациента. Медиана длительности периода наблюдения составила 3,1 года. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой была комбинация из первичной конечной точки и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

Результаты в двух группах эмпаглифлозина были объединены, после чего оказалось, что первичная конечная точка в этой объединенной группе эмпаглифлозина наступала реже, чем у получавших плацебо пациентов (10,5% против 12,1%; отношение рисков [ОР], 0,86; P < 0,001 для не меньшей эффективности, P = 0,04 для превосходства). Эмпаглифлозин не снижал частоту нефатального ИМ или нефатального инсульта, так что различия в частоте первичной конечной точки были обусловлены, главным образом, 38% снижением относительного риска сердечно-сосудистой смертности, в том числе, смертности после ИМ, смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смерти и смертей с неуточненной причиной. Общая смертность в группе эмпаглифлозина также снизилась, что указывает на отсутствие компенсаторного увеличения смертности от других причин. Снижение смертности стабильно наблюдалось во всех проанализированных подгруппах пациентов. В среднем для предотвращения одной смерти требовалось лечить эмпаглифлозином в течение трех лет 39 пациентов.

Конечная точка	Плацебо, n=2333 (%)	Эмпаглифлозин, n=4687 (%)	ОР (95% доверительный интервал)	P
Смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсультa	12,1	10,6	0,86 (0,74–0,99)	Не меньшая эффективность p<0,001 Превосходство p=0,04
Смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализация из-за нестабильной стенокардииb	14,3	12,8	0,89 (0,78–1,01)	Не меньшая эффективность p<0,001 Превосходство p=0,08
Смерть от любых причин	8,3	5,7	0,68 (0,57–0,82)	<0,001
Смерть от ССЗ	5,9	3,7	0,62 (0,49–0,77)	<0,001
Фатальный или нефатальный ИМ, за исключением бессимптомного ИМ	5,4	4,8	0,87 (0,70–1,09)	0,23
Нефатальный ИМ, за исключением бессимптомного ИМ	5,2	4,5	0,87 (0,70–1,09)	0,22
Бессимптомный ИМ	1,2	1,6	1,28 (0,70-2,33)	0,42
Госпитализация из-за нестабильной стенокардии	2,8	2,8	0,99 (0,74-1,34)	0,97
Реваскуляризация миокарда	8,0	7,0	0,86 (0,72-1,04)	0,11
Фатальный или нефатальный инсульт	3,0	3,5	1,18 (0,89–1,56)	0,26
Нефатальный инсульт	2,6	3,2	1,24 (0,92-1,67)	0,16
Транзиторная ишемическая атака	1,0	0,8	0,85 (0,51-1,42)	0,54
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	4,1	2,7	0,65 (0,50–0,85)	0,002
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от ССЗ, за исключением инсульта	8,5	5,7	0,66 (0,55–0,79)	<0,001

Что касается нежелательных эффектов, исследователи не обнаружили при применении эмпаглифлозина повышенного по сравнению с плацебо риска двух важных нежелательных явлений, которые последнее время связывают с ингибиторами SGLT-2 - диабетического кетоацидоза и переломов. Тем не менее, на фоне эмпаглифлозина по сравнению с плацебо отмечалась повышенная частота еще одного хорошо известного побочного эффекта ингибиторов SGLT-2 - генитальных инфекций (у 6,4% пациентов по сравнению с 1%; P < 0,001). 

Источник.