Реклама
Реклама
Реклама

Целекоксиб, напроксен и ибупрофен. О сердечно-сосудистой безопасности

Представлены результаты уже давно ожидаемого исследования кардиоваскулярной безопасности различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, НПВС).

Оно позволяет предполагать, что селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) целекоксиб у пациентов с артритом и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обладает такой же безопасностью с точки зрения сердечно-сосудистого риска, как и напроксен или ибупрофен. 

Тем не менее, учитывая возникшие при интерпретации этих данных вопросы, скорее всего, эту проблему нельзя считать окончательно закрытой. 

В исследовании «Проспективное рандомизированное изучение интегральной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном» (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen, PRECISION) было показано, что целекоксиб не уступает напроксену с точки зрения первичной сердечно-сосудистой конечной точки. 

ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ, ЧТО у пациентов с артритом и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений ибупрофен в рецептурных дозировках в большей степени увеличивал артериальное давление, чем напроксен и умеренные дозы целекоксиба. Подробнее: ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, ЦЕЛЕКОКСИБ. О ВОЗДЕЙСТВИИ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ

Она представляла собой принятую «Сотрудничеством исследователей антитромбоцитарной терапии (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC) комбинацию смертей от ССЗ, смертей от кровотечений, нефатальных инфарктов и нефатальных инсультов

Результаты для целекоксиба были одинаковы в популяции всех, кому было назначено лечение (intention-to-treat, ITT), и в популяции фактически получавших лечение пациентов. 

Ибупрофен также не уступал напроксену (P=0,025) по этой комбинированной конечной точек, однако у пациентов из группы целекоксиба произошло меньше нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, чем на фоне обоих НПВП, а напроксен и целекоксиб ассоциировались с наименьшей частотой ренальных событий.

Одновременно с презентацией на AHA 2016 результаты PRECISION были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. Как рассказал в ходе пресс-конференции главный исследователь д-р Стивен Ниссен из Кливлендской Клиники (штат Огайо, США), после отзыва с рынка рофекоксиба все были уверены, что весь класс ингибиторов ЦОГ-2 обладает неблагоприятным профилем сердечно-сосудистой безопасности. 

Тем не менее, сейчас это не было подтверждено, что может служить очередным уроком того, что, ориентируясь на механизм действия препарата, можно прийти к совершенно неправильным с клинической точки зрения выводам. 

Тем не менее, в ходе обсуждения исследования высказывались и сомнения относительно использованных в нем доз препаратов, высокой частоты отмены лечения (68,8%), а также того, что в ходе наблюдения не удалось поддержать контакт с 27,4% участников. Это снижает качество использованного набора данных, хотя частота отмен и была одинаковой во всех группах. Кроме того, исходя из долгосрочных результатов исследования, по-видимому, реальный сердечно-сосудистый риск у его участников был ниже, чем ожидалось на момент их включения.

К СВЕДЕНИЮ: Исследование, опубликованное в журнале Neurology, пришло к выводу, что некоторые препараты, часто назначаемые для лечения артрита и других болей, способны увеличивать риск смерти от инсульта. Речь идет об ингибиторах циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), то есть "селективных" нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП, НПВС). Подробнее: ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (СЕЛЕКТИВНЫЕ НПВС) И РИСК РАЗВИТИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

Исследование PRECISION было спланировано после того, как в 2004 году с рынка всех стран мира был отозван рофекоксиб, и спонсировалось производителем оригинального целекоксиба (Целебрекс) компанией Pfizer. В него был включен 24 081 пациент с остеоартритом (90%) или ревматоидным артритом

Участники могли иметь или подтвержденные ССЗ, или повышенный сердечно-сосудистый риск, кроме того, критерием включения была необходимость приема НПВП в течение не менее чем 6 месяцев. 

Пациенты были случайным образом распределены в группы целекоксиба 100 мг два раза в сутки, ибупрофена 600 мг три раза в сутки или напроксена 375 мг два раза в сутки, при этом во всех случаях была возможность усилить терапию, если этого было недостаточно для облегчения симптомов. 

Все пациенты также получали 20-40 мг эзомепразола для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Примерно 45% участников сообщили, что ранее принимали аспирин.

По истечении в среднем 34,1 месяцев наблюдения первичная комбинированная конечная точка APTC наступила у 188 пациентов из группы целекоксиба, 201 пациента из группы напроксена и 218 пациентов из группы ибупрофена при использовании для анализа популяции ITT. При анализе пациентов согласно фактически проводившемуся лечению эти цифры составили 134, 144 и 155 пациентов, соответственно.

К СВЕДЕНИЮ: К сведению: диклофенак в дозе 150 мг/сутки оказался наиболее эффективным нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП, НПВС) и с точки зрения обезболивающего действия, и с точки зрения улучшения функции сустава при остеоартрите (ОА) коленного или тазобедренного сустава. Наоборот, наименее эффективным препаратом в этой ситуации оказался ацетаминофен (парацетамол). Результаты сетевого мета-анализа, который был опубликован онлайн в журнале The Lancet. Подробнее: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НПВС ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ. РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА

Анализ не меньшей эффективности по первичной конечной точке APTC


Группа

Отношение рисков (95% доверительный интервал)

P

Популяция ITT

Целекоксиб против ибупрофена

0,85 (0,70–1,04)

<0,001

Целекоксиб против напроксена

0,93 (0,76–1,12)

<0,001

Ибупрофен против напроксена

1,08 (0,90–1,31)

<0,02

Популяция фактически получавших лечение

Целекоксиб против ибупрофена

0,81 (0,65–1,02)

<0,001

Целекоксиб против напроксена

0,90 (0,71–1,15)

<0,001

Ибупрофен против напроксена

1,12 (0,89–1,4)

<0,025


Анализ вторичных конечных точек не включал поправки на множественность сравнений, и должен рассматриваться только как эксплоративный. 

Он показал, что время до наступления значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений на фоне ибупрофена в популяции ITT было на 15% больше, чем на фоне целекоксиба, но это различие не достигло статистической достоверности (P=0,06). 

Смертность от сердечно-сосудистых причин была наиболее низкой на фоне целекоксиба, при этом общая смертность на фоне напроксена была на 25% выше, чем на фоне целекоксиба, что почти достигло статистической значимости (P= 0,052). 

По сравнению с целекоксибом, частота основных желудочно-кишечных событий в популяции ITT была на 54% выше на фоне ибупрофена и на 41% выше на фоне напроксена (P =0,002 и P=0,01, соответственно). В популяции фактически получивших лечение этот показатель был в группах ибупрофена и напроксена по меньшей мере в два раза выше, чем у получавших целекоксиб. 

К СВЕДЕНИЮ: Комитет по оценке рисков в области фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств (EMA) выпустил предостережение о повышении риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые принимают высокие дозы противовоспалительного препарата ибупрофена. Подробнее: ИБУПРОФЕН И СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЙ РИСК

Интересной находкой оказался тот факт, что в популяции фактически получавших лечение и ибупрофен, и напроксен характеризовались более высокой частотой нежелательных явлений со стороны почек, чем целекоксиб, причем кривые начали расходиться довольно рано (для напроксена, впрочем, это различие не достигло достоверности). Взятые вместе, эти данные ставят под сомнение распространенную точку зрения о наиболее высокой сердечно-сосудистой безопасности напроксена. 

В ходе обсуждения исследования на AHA 2016 также говорилось о том, что получение более выигрышных результатов у целекоксиба могло быть обусловлено совместным назначением аспирина. Дело в том, что его антитромбоцитарное действие могло быть снижено за счет совместного назначения неселективных ингибиторов ЦОГ, которыми являются напроксен и ибупрофен, но этот потенциальный эффект отсутствует у селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Это могло стать причиной систематической ошибки в пользу целекоксиба. Также одновременно принимаемый аспирин с его известным ульцерогенным действием мог исказить результаты по желудочно-кишечной безопасности.

Также значительную критику вызвал и тот факт, что, хотя критерии включения допускали участие пациентов с подтвержденными ССЗ, в действительности таких участников оказалось только 25% популяции исследования. Это ограничивает возможность экстраполяции результатов на категории пациентов с действительно очень высоким сердечно-сосудистым риском, в частности, уже перенесших кардиоваскулярные события. 

К СВЕДЕНИЮ: Лекарственные средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) способны не только повышать артериальное давление, но могут снижать эффективность препаратов используемых в лечении повышенного АД (артериальной гипертензии). Подробнее: НПВС И ПАРАЦЕТАМОЛ. ВЛИЯНИЕ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ

Таким образом, изложенная в заявлении АНА от 2007г. концепция о том, что если пациентам действительно требуется терапия НПВП, для снижения сердечно-сосудистого риска они должны применяться в наиболее низкой возможной дозе и в течение наиболее короткого возможного периода времени, пока не теряет актуальности. 

Редакционная колонка, посвященная результатам PRECISION, также вышла в журнале Circulation. Её авторы тоже придерживаются точки зрения, что исследование несет в себе столько потенциальных проблем, что несмотря на включение >24 000 пациентов и более чем 10 лет работы, его результаты недостаточно информативны, чтобы дать окончательный ответ на вопрос об эффективности и безопасности доступных вариантов лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами вследствие артрита. 

В этой редакционной статье также говорится о необходимости исследований по дальнейшему уточнению фенотипических характеристик, предрасполагающих пациентов к полезному действию или рискам НПВП на индивидуальном уровне. Возможно, в будущем это даст нам больше ясности при применении препаратов этого класса.

Источники. [1,2]
ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 28.10.2021 ПРОСМОТРЕЛИ: 10588
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок