Реклама
Реклама
Реклама

Бетриксабан в профилактике инсульта

У пациентов, которые были госпитализированы по поводу острых терапевтических заболеваний и в течение примерно 1 месяца получали экспериментальный новый оральный антикоагулянт (НОАК) бетриксабан (производитель Portola), в течение 77 дней наблюдения была ниже частота инсультов (любых или ишемических), чем у тех, кто получал тромбопрофилактику низкомолекулярным гепарином эноксапарином в течение приблизительно 1 недели.  Эти результаты были получены в исследовании «Профилактика венозного тромбоэмболизма у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями с помощью продленного лечения бетриксабаном» (Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban, APEX), которые были представлены на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) и одновременно опубликованы в журнале Circulation. 

Авторы работы считают, что отчасти превосходство этого нового ингибитора фактора Xa могло быть обусловлено большей длительностью лечения, то есть, речь идет скорее не о превосходстве определенного препарата, а о большей эффективности стратегии продленного лечения по сравнению с более краткосрочной профилактикой. С другой стороны, кривые Каплана-Майера для любых инсультов в группах бетриксабана и эноксапарина начали расходиться уже в первые 10 дней, и это не позволяет приписать весь успех большей длительности антикоагуляции. 

Кроме того, важным результатом данного исследования является идентификация подгруппы пациентов с высоким риском инсульта, которая действительно заслуживает больше внимания, чем предусмотрено современными рекомендациями – это пациенты, которые были госпитализированы в связи с ишемическим инсультом или сердечной недостаточностью независимо от наличия у них фибрилляции предсердий. Вообще в данном исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (45% участников), инфекциями без септического шока (29%), дыхательной недостаточностью (12%), инсультом (11%) и ревматологическими заболеваниями (3%). Как было сказано выше, наиболее высокий риск развития инсульта был обнаружен у тех, кто был госпитализирован с сердечной недостаточностью или инсультом, что интуитивно понятно, но противоречит распространенному мнению о том, что риск инсульта повышен только у пациентов с фибрилляцией предсердий

Известно, что в тех случаях, когда инсульт развивается во время госпитализации в связи с острым терапевтическим заболеванием (в данной публикации под этим термином понимаются любые госпитализации не в связи с хирургическими вмешательствами), клинические исходы бывают хуже, чем при развитии инсульта во внебольничных условиях. Тем не менее, возможности профилактического лечения с точки зрения предотвращения инсультов у госпитализированных пациентов, особенно, с использованием НОАК, остаются в значительной мере неизученными. Это и послужило обоснованием для проведения субанализа материалов исследования APEX, которое представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойном-слепое исследование 3 фазы с двумя плацебо. В основном исследовании сравнивались продленная тромбопрофилактика бетриксабаном и стандартная длительность профилактики эноксапарином, с точки зрения частоты венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), под которым понимали тромбоз глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА); проведение исследования спонсировалось производителем бетриксабана компанией Portola Pharmaceuticals.

В общей сложности в исследовании APEX было включено 7513 пациентов, которые были госпитализированы в связи с острыми терапевтическими заболеваниями и имели повышенный риск ВТЭ в связи с присутствием таких факторов, как неподвижность, пожилой возраст или положительный результат анализа на D-димер.  Пациенты были рандомизированы на группы, которые получали или эноксапарин в дозе 40 мг/сутки внутривенно в течение 10±4 дней, или бетриксабан перорально в дозе 80 мг/сутки на срок от 35 до 42 дней. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозировки уменьшались вдвое. В первой из выделенных когорт – у пациентов с повышенным уровнем D-димера – бетриксабан снизил частоту ВТЭ по сравнению с эноксапарином, но статистическая достоверность достигнута не была (P=0,054). Тем не менее, в подгруппе пожилых пациентов с повышенным D-димером и в общей популяции снижение частоты ВТЭ на фоне бетриксабана по сравнению с эноксапарином было достоверным.

Целью обсуждаемого субанализа исследования APEX было сравнение частоты инсультов в целом (ишемических, геморрагических или неуточненных) в течение 77 дней наблюдения (первичная конечная точка), а также частоты транзиторных ишемических атак (ТИА) на фоне двух вариантов тромбопрофилактики.

Было обнаружено, что бетриксабан обеспечивает достоверное снижение относительного риска любых инсультов на 44% и достоверное снижение относительного риска ишемического инсульта на 47% по сравнению с эноксапарином.


Риск инсульта или ТИА при продленной профилактике бетриксабаном по сравнению со стандартной профилактикой эноксапарином


Конечная точка

Бетриксабан (n=3716), n (%)

Эноксапарин (n=3716), n (%)

Относительный риск (95% доверительный интервал)

P

Любой инсульт

20 (0,54)

36 (0,97)

0,56 (0,32–0,96)

0,032

Ишемический инсульт

18 (0,48)

34 (0,91)

0,53 (0,30–0,94)

0,026

Любой инсульт или ТИА

24 (0,65)

41 (1,10)

0,59 (0,35–0,97)

0,034


Следует понимать, что хотя общая частота инсультов в данном исследовании кажется небольшой (0,54% и 0,97% в группах бетриксабана и эноксапарина, соответственно), речь идет о частоте событий всего за 77 дней, и это эквивалентно частоте 2,55% и 4,59% за год.  На самом деле, это выше, чем ежегодная частота инсультов в популяции пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследованиях ROCKET-AF, ARISTOTLE и RE-LY (она составляла от 1,1% до 2,4%).

В подгруппе из 1455 пациентов с почечной недостаточностью, которые получали уменьшенные дозы обоих препаратов, не было достоверных отличий по частоте инсультов или ТИА, что заставляет предположить, что с точки зрения профилактики инсульта доза бетриксабана была у них снижена избыточно. 

У пациентов, которые исходно были госпитализированы в связи с ишемическим инсультом, риск развития любого инсульта в течение наблюдения, был повышен в 4,9 раз (P<0,001), а у тех, у кого поводом для госпитализации была сердечная недостаточность, риск этой конечной точки был повышен в 2,45 раза (P=0,020). В этой группе пациентов высокого риска, которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью или инсультом, бетриксабан снизил риск развития любого инсульта на 51% (0,72% против 1,48%, P=0,019), а риск ишемического инсульта – на 55% (0,63% против 1,38%, P=0,014). Число пациентов, которые должны были получить лечение для предотвращения одного инсульта любого типа, составляло 233 в общей когорте и 132 в данной группе высокого риска. Включение в данную группу высокого риска пациентов с фибрилляцией предсердий не увеличило степень получаемой пользы. Это очень важный момент, поскольку пациенты с фибрилляцией предсердий находятся в центре внимания всех современных рекомендаций по профилактике инсульта, но теперь мы можем выделить еще одну группу риска (госпитализированные пациенты), в которой возможна эффективная профилактика.

Бетриксабан не ассоциировался с повышенным риском больших кровотечений по сравнению с эноксапарином (0,7% против 0,6%; P=0,55), однако в его группе была выше частота больших или клинически значимых небольших кровотечений (3,1% против 1,6%; P=0,03). Геморрагический инсульт в группе продленной профилактики бетриксабаном встречался реже, чем в группе стандартной профилактики эноксапарином, но это различие не было статистически достоверным (0,05% против 0,19%, P=0,18). 

Если говорить о дальнейших перспективах бетриксабана, вероятнее всего, он будет изучаться при том же достаточно широком спектре показаний, что и остальные ингибиторы фактора Xa, то есть, в его программе разработки будут охвачены и артериальные, и венозные тромбозы. 25 октября 21016 г. на основании результатов APEX производитель подал в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) заявку на регистрацию нового лекарственного препарата. В ней запрашивается разрешение бетриксабана к применению с целью продленной профилактики ВТЭ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями. Если эта заявка будет одобрена (а FDA должно дать ответ в течение 60 дней), то бетриксабан станет первым антикоагулянтом для профилактики ВТЭ у этой популяции высокого риска в стационаре и затем в домашних условиях. 
  
Если сравнивать бетриксабан с другими НОАК, он обладает такими привлекательными свойствами, как низкая степень почечного клиренса (всего 7%), что делает более безопасным его назначение пожилым пациентам с нарушением функции почек, а также достаточно длинный период полувыведения (19 часов), что позволяет назначать его в режиме 1 раз в сутки.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 02.02.2017 ПРОСМОТРЕЛИ: 4689
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок