Бетриксабан в профилактике инсульта
У пациентов, которые были госпитализированы по поводу острых терапевтических заболеваний и в течение примерно 1 месяца получали экспериментальный новый оральный антикоагулянт (НОАК) бетриксабан (производитель Portola), в течение 77 дней наблюдения была ниже частота инсультов (любых или ишемических), чем у тех, кто получал тромбопрофилактику низкомолекулярным гепарином эноксапарином в течение приблизительно 1 недели. Эти результаты были получены в исследовании «Профилактика венозного тромбоэмболизма у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями с помощью продленного лечения бетриксабаном» (Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban, APEX), которые были представлены на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) и одновременно опубликованы в журнале Circulation.
Авторы работы считают, что отчасти превосходство этого нового ингибитора фактора Xa могло быть обусловлено большей длительностью лечения, то есть, речь идет скорее не о превосходстве определенного препарата, а о большей эффективности стратегии продленного лечения по сравнению с более краткосрочной профилактикой. С другой стороны, кривые Каплана-Майера для любых инсультов в группах бетриксабана и эноксапарина начали расходиться уже в первые 10 дней, и это не позволяет приписать весь успех большей длительности антикоагуляции.
Кроме того, важным результатом данного исследования является идентификация подгруппы пациентов с высоким риском инсульта, которая действительно заслуживает больше внимания, чем предусмотрено современными рекомендациями – это пациенты, которые были госпитализированы в связи с ишемическим инсультом или сердечной недостаточностью независимо от наличия у них фибрилляции предсердий. Вообще в данном исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (45% участников), инфекциями без септического шока (29%), дыхательной недостаточностью (12%), инсультом (11%) и ревматологическими заболеваниями (3%). Как было сказано выше, наиболее высокий риск развития инсульта был обнаружен у тех, кто был госпитализирован с сердечной недостаточностью или инсультом, что интуитивно понятно, но противоречит распространенному мнению о том, что риск инсульта повышен только у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Известно, что в тех случаях, когда инсульт развивается во время госпитализации в связи с острым терапевтическим заболеванием (в данной публикации под этим термином понимаются любые госпитализации не в связи с хирургическими вмешательствами), клинические исходы бывают хуже, чем при развитии инсульта во внебольничных условиях. Тем не менее, возможности профилактического лечения с точки зрения предотвращения инсультов у госпитализированных пациентов, особенно, с использованием НОАК, остаются в значительной мере неизученными. Это и послужило обоснованием для проведения субанализа материалов исследования APEX, которое представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойном-слепое исследование 3 фазы с двумя плацебо. В основном исследовании сравнивались продленная тромбопрофилактика бетриксабаном и стандартная длительность профилактики эноксапарином, с точки зрения частоты венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), под которым понимали тромбоз глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА); проведение исследования спонсировалось производителем бетриксабана компанией Portola Pharmaceuticals.
В общей сложности в исследовании APEX было включено 7513 пациентов, которые были госпитализированы в связи с острыми терапевтическими заболеваниями и имели повышенный риск ВТЭ в связи с присутствием таких факторов, как неподвижность, пожилой возраст или положительный результат анализа на D-димер. Пациенты были рандомизированы на группы, которые получали или эноксапарин в дозе 40 мг/сутки внутривенно в течение 10±4 дней, или бетриксабан перорально в дозе 80 мг/сутки на срок от 35 до 42 дней. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозировки уменьшались вдвое. В первой из выделенных когорт – у пациентов с повышенным уровнем D-димера – бетриксабан снизил частоту ВТЭ по сравнению с эноксапарином, но статистическая достоверность достигнута не была (P=0,054). Тем не менее, в подгруппе пожилых пациентов с повышенным D-димером и в общей популяции снижение частоты ВТЭ на фоне бетриксабана по сравнению с эноксапарином было достоверным.
Целью обсуждаемого субанализа исследования APEX было сравнение частоты инсультов в целом (ишемических, геморрагических или неуточненных) в течение 77 дней наблюдения (первичная конечная точка), а также частоты транзиторных ишемических атак (ТИА) на фоне двух вариантов тромбопрофилактики.
Было обнаружено, что бетриксабан обеспечивает достоверное снижение относительного риска любых инсультов на 44% и достоверное снижение относительного риска ишемического инсульта на 47% по сравнению с эноксапарином.
Риск инсульта или ТИА при продленной профилактике бетриксабаном по сравнению со стандартной профилактикой эноксапарином
|
Конечная точка |
Бетриксабан (n=3716), n (%) |
Эноксапарин (n=3716), n (%) |
Относительный риск (95% доверительный интервал) |
P |
|
Любой инсульт |
20 (0,54) |
36 (0,97) |
0,56 (0,32–0,96) |
0,032 |
|
Ишемический инсульт |
18 (0,48) |
34 (0,91) |
0,53 (0,30–0,94) |
0,026 |
|
Любой инсульт или ТИА |
24 (0,65) |
41 (1,10) |
0,59 (0,35–0,97) |
0,034 |
Следует понимать, что хотя общая частота инсультов в данном исследовании кажется небольшой (0,54% и 0,97% в группах бетриксабана и эноксапарина, соответственно), речь идет о частоте событий всего за 77 дней, и это эквивалентно частоте 2,55% и 4,59% за год. На самом деле, это выше, чем ежегодная частота инсультов в популяции пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследованиях ROCKET-AF, ARISTOTLE и RE-LY (она составляла от 1,1% до 2,4%).
В подгруппе из 1455 пациентов с почечной недостаточностью, которые получали уменьшенные дозы обоих препаратов, не было достоверных отличий по частоте инсультов или ТИА, что заставляет предположить, что с точки зрения профилактики инсульта доза бетриксабана была у них снижена избыточно.
У пациентов, которые исходно были госпитализированы в связи с ишемическим инсультом, риск развития любого инсульта в течение наблюдения, был повышен в 4,9 раз (P<0,001), а у тех, у кого поводом для госпитализации была сердечная недостаточность, риск этой конечной точки был повышен в 2,45 раза (P=0,020). В этой группе пациентов высокого риска, которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью или инсультом, бетриксабан снизил риск развития любого инсульта на 51% (0,72% против 1,48%, P=0,019), а риск ишемического инсульта – на 55% (0,63% против 1,38%, P=0,014). Число пациентов, которые должны были получить лечение для предотвращения одного инсульта любого типа, составляло 233 в общей когорте и 132 в данной группе высокого риска. Включение в данную группу высокого риска пациентов с фибрилляцией предсердий не увеличило степень получаемой пользы. Это очень важный момент, поскольку пациенты с фибрилляцией предсердий находятся в центре внимания всех современных рекомендаций по профилактике инсульта, но теперь мы можем выделить еще одну группу риска (госпитализированные пациенты), в которой возможна эффективная профилактика.
Бетриксабан не ассоциировался с повышенным риском больших кровотечений по сравнению с эноксапарином (0,7% против 0,6%; P=0,55), однако в его группе была выше частота больших или клинически значимых небольших кровотечений (3,1% против 1,6%; P=0,03). Геморрагический инсульт в группе продленной профилактики бетриксабаном встречался реже, чем в группе стандартной профилактики эноксапарином, но это различие не было статистически достоверным (0,05% против 0,19%, P=0,18).
Если говорить о дальнейших перспективах бетриксабана, вероятнее всего, он будет изучаться при том же достаточно широком спектре показаний, что и остальные ингибиторы фактора Xa, то есть, в его программе разработки будут охвачены и артериальные, и венозные тромбозы. 25 октября 21016 г. на основании результатов APEX производитель подал в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) заявку на регистрацию нового лекарственного препарата. В ней запрашивается разрешение бетриксабана к применению с целью продленной профилактики ВТЭ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями. Если эта заявка будет одобрена (а FDA должно дать ответ в течение 60 дней), то бетриксабан станет первым антикоагулянтом для профилактики ВТЭ у этой популяции высокого риска в стационаре и затем в домашних условиях.
Если сравнивать бетриксабан с другими НОАК, он обладает такими привлекательными свойствами, как низкая степень почечного клиренса (всего 7%), что делает более безопасным его назначение пожилым пациентам с нарушением функции почек, а также достаточно длинный период полувыведения (19 часов), что позволяет назначать его в режиме 1 раз в сутки.
.
