О синтетическом натрийуретическом пептиде в лечении острой декомпенсации сердечной недостаточности

Согласно результатам крупного рандомизированного исследования, которые были представлены на проходившей в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA), раннее внутривенное введение синтетического натрийуретического пептида уларитида (производитель Cardiorentis) пациентам с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (СН) приводило к уменьшению застойных явлений и уменьшало их самочувствие в течение первых 48 часов, однако совершенно не улучшало долгосрочную выживаемость.  Также уларитид, который является аналогом естественного уродилатина, по-видимому, не оказывал никакого кардиопротективного действия исходя из уровней тропонина, что также было важной конечной точкой в «Исследовании эффективности и безопасности уларитида при острой сердечной недостаточности» (Trial of Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure, TRUE-AHF). 

Целью этого исследования было в большей степени не получение подтверждения способности уларитида уменьшать застойные явления, а проверка пока не доказанной, но считающейся правдоподобной гипотезы о том, что этот препарат может оказывать значимое воздействие на клинические конечные точки. Его дизайн предполагал оценку изменений уровня N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида типа B (NT-proBNP) и тропонинов, которые использовались как показатели изменений напряжения желудочковой стенки и «микроповреждения» миокарда, соответственно, во время 48-часовой инфузии уларитида, на фоне которой эффективно уменьшалась выраженность застоя. Вслед за этим проверялась гипотеза о том, что раннее лечение (медиана времени от манифестации 6 часов) может привести через месяцы или годы к снижению сердечно-сосудистой смертности. Как уже говорилось выше, исходя из выбранных биомаркеров, уларитид не защищал миокард от микроповреждений, а также не изменял естественного течения СН. 

Кроме того, результаты исследования TRUE-AHF свидетельствуют против достаточно популярной гипотезы о том, что раннее начало лечения СН может изменить ее дальнейшее течение впоследствии. Тем не менее, хотя идея перенести на СН опыт острых коронарных синдромов, при которых сроки начала терапии действительно влияют на прогноз, выглядит очень соблазнительно, видимо, это неправильно. Причины этого достаточно понятны. Если подумать о том, что декомпенсация СН обычно продолжается уже несколько дней, если не дольше, прежде чем пациент обращается за помощью, так что сомнительно, что вмешательство, которое было начато сразу после этого, можно считать «ранним». С этой точки зрения, возможно, какие-то перспективы имеются у вмешательств, которые начинаются до того, как пациент обращается за неотложной помощью, но это требует отдельного изучения. Кроме того, на данном этапе нельзя исключить, что в будущем концепция «раннего вмешательства» все же будет подтверждена и в аналогичной TRUE-AHF популяции пациентов – но с другими препаратами или более агрессивными схемами.

Еще одна гипотеза, которую ставят под сомнение результаты этого исследования, касается ценности сердечных тропонинов как биомаркеров микроповреждения миокарда вследствие растяжения желудочковой стенки.  Строго говоря, при повышении внутрижелудочкового давления и растяжении его стенки тропонины могут попадать в кровоток и по иным причинам, нежели повреждение, и, хотя их принято рассматривать как маркеры повреждения и в контексте СН, это не было подтверждено соответствующими гистопатологическими исследованиями.

Двойное-слепое исследование TRUE-AHF было спонсировано производителем уларитида компанией Cardiorentis. В него были включены 2157 пациентов из 156 центров, расположенных в Северной Америке, Южной Америке и в Европе. Большинство участников относились к европеоидной расе и были мужского пола. Пациенты были рандомизированы в группы, которые получали внутривенно уларитид в дозе 15 нг/кг/мин или плацебо в течение 48 часов после манифестации острой декомпенсации СН (диагноз ставился с использованием традиционных клинических критериев, биомаркеров и рентгенологических признаков). Примерно половина участников имела ишемическую болезнь сердца.

По сравнению с плацебо, введение уларитида сопровождалось достоверным увеличением уровней гемоглобина (P<0,001) и сывороточного креатинина (P=0,005), а также снижением уровней печеночных трансаминаз (P<0,001), что было ожидаемым следствием уменьшения застойных явлений. Тем не менее, 1088 пациентов, которые получали уларитид, и 1069 участников из группы плацебо не различались (P=0,70) с точки зрения изменений уровней высокочувствительного тропонина в течение 48 часов.

Одна из двух первичных конечных точек была достигнута: те пациенты, которые получали плацебо, испытали в течение первых 48 часов больше «событий, связанных с сердечной недостаточностью», чем те, кому вводился активный препарат (P=0,005). Тем не менее, отношение рисков (ОР) для второй первичной конечной точки, сердечно-сосудистой смертности, на фоне уларитида по сравнению с плацебо составило 1,03 (95% доверительный интервал 0,85–1,25, P=0,75). Медиана длительности периода наблюдения составляла при этом 27 месяцев.

Также между группами не было различий ни по одной из запланированных заранее вторичных конечных точек, в число которых входили длительность госпитализации в целом и длительность пребывания в отделении интенсивной терапии, усугубление  СН в течение первых 120 часов, частота повторной госпитализации в связи с СН в течение 30 дней, а также комбинация смертности и повторных госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями в первые 6 месяцев.

Наконец, существует еще один интересный аспект исследования TRUE-AHF. Дело в том, что хотя в контрольной группе назначалось плацебо в дополнение к стандартной терапии декомпенсации СН, по условиям протокола участники контрольной группы не могли получать вазодилататоры или положительные инотропные препараты. В этой связи негативный результат этого исследования заставляет усомниться в ценности при декомпенсированной СН всего класса вазодилататоров. Впрочем, уже очень скоро мы будем знать это со значительно большей точностью: в настоящее время продолжается несколько исследований с вазодилататорами при острой декомпенсированной СН, например, исследование RELAX-AHF2 с серелаксином (Novartis), в котором должны участвовать не менее 6500 пациентов, и результаты которого ожидаются уже в следующем году.

Источник.