Долгосрочная профилактика венозных тромбоэмболий. Ривароксабан или аспирин? результаты EINSTEIN CHOICE
На ежегодном конгрессе Американской коллегии кардиологов (ACC) были представлены результаты исследования EINSTEIN CHOICE, в котором рассматривались пациенты после венозных тромбоэмболических событий (ВТЭ), которые завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии, но у их лечащих врачей отсутствует уверенность в отношении того, не нужно ли им более долгосрочное лечение. Результаты показали, что у этой категории пациентов ривароксабан (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen Pharmaceuticals) в дозе 20 мг или 10 мг превосходит аспирин по эффективности при отсутствии значимого увеличения риска кровотечений. Одновременно с презентацией этих данных на конгрессе исследование было опубликовано онлайн в журнале New England Journal of Medicine.
В настоящее время пациенты, которые перенесли венозный тромбоэмболизм (этот термин объединяет тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) обычно получают антикоагулянтную терапию в течение 6-12 месяцев после события. Тем не менее, существуют подкатегории пациентов, у которых имеется повышенный риск рецидива ВТЭ, инфаркта миокарда или инсульта при прекращении антикоагулянтной терапии. Более ранние исследования показали, что в таких случаях может быть полезным продленное лечение антикоагулянтами, например, варфарином или ривароксабаном, которые снижают риск рецидивов ВТЭ. В то же время существуют и исследования с аспирином, которые также показали снижения риска рецидивов ВТЭ при более низком риске геморрагических осложнений, чем можно было бы ожидать на фоне антикоагулянтной терапии. Исследование EINSTEIN CHOICE – первое, в котором напрямую сравнивается эффективность и безопасность этих двух вариантов долгосрочной терапии ВТЭ, а именно, ривароксабана и аспирина. Теперь, с учетом полученных данных, мы можем уверенно назначать таким пациентам ривароксабан, не боясь увеличения частоты кровотечений, и с учетом отчетливо меньшей эффективности аспирина частота его использования в описанной ситуации должна значительно снизиться.
Проведение исследования EINSTEIN CHOICE было спонсировано производителем ривароксабана компанией Bayer. В общей сложности в исследование было включено 3396 пациентов, которые уже получали антикогулянтную терапию по поводу ВТЭ в течение 6-12 месяцев. Средний возраст пациентов составил 59 лет, 55% из них были мужчинами. Пациенты были рандомизированы в группы, которые должны были получать 10 мг ривароксабана, 20 мг ривароксабана или 100 мг аспирина один раз в день в течение еще 12 месяцев.
Медиана длительности наблюдения составила 351 день. В течение этого срока частота повторных ВТЭ (первичная конечная точка) была достоверно ниже в обеих группах лечения ривароксабаном, чем в группе аспирина. Вторичная конечная точка (комбинация рецидива ВТЭ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и системных эмболий) также достоверно реже регистрировалась в обеих группах лечения ривароксабаном.
Таблица: Основные результаты по эффективности в исследовании EINSTEIN CHOICE
|
Конечная точка |
Ривароксабан |
Аспирин (%) |
ОР (95% ДИ), ривароксабан 20 мг против аспирина |
ОР (95% ДИ), ривароксабан 10 мг против аспирина | |
|
20 мг (%) |
10 мг (%) | ||||
|
Рецидив ВТЭ |
1,5 |
1,2 |
4,4 |
0,34 (0,2–0,59) |
0,26 (0,14–0,47) |
|
РецидивВТЭ/ ИМ/ИИ/СЭ |
1,7 |
1,6 |
5,0 |
0,34 (0,2–0,57) |
0,32 (0,19–0,54) |
ВТЭ = венозный тромбоэмболизм, ИМ = инфаркт миокарда, ИИ = ишемический инсульт, СЭ = системные эмболии, ОР = отношение рисков, ДИ = доверительный интервал
Между тремя группами не было достоверных различий по частоте возникновения больших кровотечений, которые имели место у 0,5% в группе 20 мг ривароксабана, 0,4% в группе 10 мг ривароксабана и 0,3% участников в группе аспирина.
Количество пациентов, которые должны получать продленную терапию ривароксабаном вместо аспирина для предотвращения одного случая рецидива ВТЭ (фатального или нефатального) составило, по расчетам авторов, 33 человека при использовании дозы 20 мг и 30 человек при использовании дозы 10 мг.
Основное ограничение данного исследования связано с тем, что включенные пациенты были моложе, чем типичные пациенты с ВТЭ в реальной практике, так что возможно, что эти результаты будет некорректно экстраполировать на более старшие возрастные группы. Также критерием исключения была известная потребность пациента в антикоагуляции в терапевтических дозах (то есть, при использовании ривароксабана, 20 мг в сутки), также пока остается неизвестным, будет ли дозы 10 мг достаточно для предотвращения рецидивов у этой категории пациентов. В настоящее время исследователи планируют исследование-продолжение, в котором будет решаться вопрос о том, будет ли низкая доза ривароксабана в столь же эффективна в других популяциях пациентов. Авторы также обращают внимание на тот факт, что лечение в данном исследовании продолжалось 12 месяцев, и необходимы дополнительные исследования для решения вопроса о том, целесообразно ли продолжать антикоагулянтную терапию еще дольше. Кроме того, следует иметь в виду, что исследование EINSTEIN CHOICE не обладало достаточной статистической мощностью для доказательства не меньшей эффективности дозы ривароксабана 10 мг по сравнению с дозой 20 мг, так что любые умозаключения в этой области пока являются умозрительными.
В сопровождающей публикацию исследования в New England Journal of Medicine редакционной статье читателю напоминают о том, что ВТЭ может быть спровоцированным и не спровоцированным. О спровоцированном ВТЭ мы говорим в тех случаях, когда тромбозу или тромбоэмболии предшествовали временные факторы риска, например, операции, травмы, длительная неподвижность, в то время как неспровоцированными считаются случаи ВТЭ без таких временных факторов риска, а также у онкологических пациентов и у пациентов с постоянными факторами риска. В исследовании EINSTEIN CHOICE участвовали обе категории пациентов, и снижение риска рецидивов ВТЭ на фоне обеих доз ривароксабана по сравнению с аспирином было показано и у пациентов со спровоцированным, и с неспровоцированным ВТЭ. То есть, мы располагаем достаточной доказательной базой для того, чтобы предлагать продленную антикоагулянтную терапию в сниженных дозах большинству пациентов с неспровоцированным ВТЭ, при том, что некоторым людям сохраняющимися сильными факторами риска ВТЭ, например, с активными злокачественными новообразованиями, лечение показано неопределенно долго. Следует также иметь в виду, что варфарин с контролем МНО остается вполне разумной альтернативной для тех пациентов, которые не могут принимать новые оральные антикоагулянты по финансовым соображениям.
Наконец, следует отметить, что исследование EINSTEIN CHOICE – это уже второе исследование, показавшее эффективность уменьшенных доз новых оральных антикоагулянтов при вторичной профилактике ВТЭ. Первым было опубликованное в 2012 г. исследование AMPLIFY-EXT, в котором участвовали аналогичные пациенты, которые уже завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии по поводу. Они были рандомизированы на 12 месяцев в группы плацебо или двух различных доз апиксабана (5 мг или 2,5 мг два раза в сутки). Результаты показали снижение риска рецидива ВТЭ по сравнению с плацебо без значимого увеличения частоты кровотечений на фоне обеих доз антикоагулянта. Такие схожие результаты исследований AMPLIFY-EXT и EINSTEIN позволяют предположить, что может оказаться возможным и дальнейшее снижение дозы антикоагулянта без потери эффективности, и может быть, это позволит еще больше уменьшить риск кровотечений.
.
