Канакинумаб. Оптимальные кандидаты для лечения
Результаты вторичного анализа исследования CANTOS, которые, возможно, помогут в будущем идентифицировать тех пациентов, которые будут наиболее оптимальными кандидатами на лечение канакинумабом.
Основные результаты этого исследования показали, что данное моноклональное антитело, которое обладает противовоспалительным действием, способно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений независимо от холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и, в качестве неожиданного бонуса, снижает заболеваемость раком легких и смертность от злокачественных новообразований.
Тем не менее, перспективы применения канакинумаба в кардиоваскулярной профилактике ограничены высокой стоимостью этого орфанного препарата при довольно умеренной эффективности (риск основных нежелательных событий в общей популяции исследования CANTOS снизился всего на 15%). Кроме того препарат ассоциировался с небольшим, но достоверным повышением риска фатальных инфекций. Новый подход к идентификации тех пациентов, у которых применение канакинумаба будет оправданным, основан на определении уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) после однократного введения моноклонального антитела. Параллельно с презентацией на научных сессиях этот анализ был опубликован в журнале Lancet.
Как и само исследование CANTOS, данный анализ был спонсирован производителем канакинумаба компанией Novartis Pharmaceuticals. Вначале исследователи попытались выяснить, нельзя ли использовать в качестве предикторов успеха какие-то исходные характеристики пациентов, однако таковых обнаружить не удалось. Однако, когда они перешли к биологическим ответам на препарат, оказалось, что у тех пациентов, кто через 3 месяца достиг уровня вч-СРБ <2 мг/л, скорректированное снижение относительного риска клинических событий было значительно больше и составило 25% (отношение рисков [ОР] 0,75, P<0,0001), при этом риск смерти сердечно-сосудистых причин и общей смертности снизился на 31% (ОР 0,69, P=0,0004 и ОР 0,69, P<0,0001, соответственно).
Напротив, в подгруппе с уровнями вч-СРБ выше этого порогового значения эффекты канакинумаба были минимальными: ОР для основных нежелательных сердечно-сосудистых событий составило 0,90 (P=0,11), для сердечно-сосудистой смертности – 0,99 (P=0,95), для общей смертности – 1,05 (P=0,56).
Согласно комментариям выполнивших эту работу ученых из известной бостонской больницы Brigham and Women's (США), эти наблюдения важны не только для понимания патофизиологии воспаления и будущей разработки препарата, но и для отбора пациентов, расчетов экономической эффективности и персонализированной медицины в целом.
Исходя из экстраполированных данных за 5 лет, количество пациентов, которые должны получать канакинумаб для предотвращения одного сердечно-сосудистого события, составляет 16 в подгруппе с вч-СРБ на лечении <2 мг/л, а при более высоких уровнях СРБ - 57. По мнению авторов исследования, появление в кардиологии препаратов на основе моноклональных антител, к которым относятся канакинумаб и ингибиторы PCSK9, должны привести к появлению значительно более персонализированных схем лечения (в отличие от сложившейся в течение десятилетий традиции назначать всем пациентам все классы препаратов с подтвержденной эффективностью).
Исследователи приводят здесь пример с онкологией, где переход к персонифицированной медицине уже во многом состоялся, и был обусловлен такими факторами, как высокая стоимость и токсичность этих лекарств. Эти соображения требовали поиска тех пациентов, у которых эти риски и затраты будут оправданы в наибольшей степени.
Обсуждаемый анализ имеет и свои ограничения. Во-первых, исследователи не учитывали успешность других мероприятий, которые теоретически могут влиять на уровень СРБ (отказ от курения, снижение массы тела, и т.д.), что могло привести к остаточным искажениям.
Во-вторых, остается очень понятно обоснование выбора именно этой отрезной точки вч-СРБ. Следует отметить, что при сравнении пациентов, у которых степень снижения вч-СРБ на фоне канакинумаба соответствовала медиане или превышала ее, и тех участников, у которых ответ на моноклональное антитело был ниже медианы, полезность препарата была продемонстрирована в обеих подгруппах, и доверительный интервалы в значительной мере совпадали.
Тем не менее, при выполнении ряда анализов чувствительности, в том числе, анализа причинной зависимости, а также при анализе всех трех использовавшихся доз препарата, были получены очень похожие результаты. Доля пациентов, которым удалось достичь вч-СРБ <2 мг/л, составила в группах 50, 150 и 300 мг, соответственно, 44%, 55% и 65%, при этом соответствующие значения ОР для основных клинических нежелательных событий составили 0,78, 0,75 и 0,74, соответственно. Кроме того, основное негативное последствие применения канакинумаба – риск фатальных инфекций – не был связан с уровнями вч-СРБ на фоне лечения.
