Варфарин или НОАК при ФП и болезни Альцгеймера? Результаты шведского исследования
Может ли выбор антикоагулянта при фибрилляции предсердий влиять не только на риск инсульта, но и на течение когнитивных нарушений? Новое общенациональное исследование из Швеции даёт интересный, хотя пока далеко не окончательный ответ.
У пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и впервые диагностированной болезнью Альцгеймера применение НОАК было связано с несколько более медленным снижением когнитивных функций, чем терапия варфарином или отсутствие антикоагуляции. Исследование, включившее 7308 человек, опубликовано в European Heart Journal.
Речь, однако, идёт о наблюдательной ассоциации и небольшом различии по шкале MMSE. Исследование не доказывает нейропротективного действия НОАК и не даёт нового показания к их назначению.
Разница небольшая, но сохранялась в течение наблюдения
Исследователи использовали данные Шведского регистра когнитивных расстройств и деменции SveDem и связанных с ним национальных регистров. В исследование вошли пациенты с впервые диагностированной болезнью Альцгеймера или смешанной деменцией альцгеймеровского типа, у которых ФП была диагностирована ранее.
На момент включения 3341 человек не получал антикоагулянты, 2277 принимали варфарин и 1690 — НОАК. Средний возраст составлял 82,6 года.
После статистической балансировки групп снижение MMSE у получавших НОАК происходило в среднем на 0,23 балла в год медленнее, чем у пациентов без антикоагуляции, и на 0,21 балла в год медленнее, чем на фоне варфарина. Между варфарином и отсутствием антикоагуляции достоверной разницы не оказалось.
Важно не переоценивать величину эффекта. Это около двух десятых балла MMSE в год, и пока неясно, насколько такое различие клинически ощутимо для отдельного пациента.
В модельных траекториях исходные значения MMSE составляли около 21,5 балла во всех трёх группах. Через пять лет расчётные средние значения составляли 15,3 балла у получавших НОАК, 14,5 — варфарин и 14,3 — у пациентов без антикоагуляции. Таким образом, даже через пять лет модельная разница между НОАК и варфарином оставалась меньше одного балла MMSE.
Почему этот результат интересен
Связь ФП с когнитивными нарушениями и деменцией известна давно и не сводится только к клинически явным инсультам. Обсуждаются роль мелких церебральных инфарктов, нарушений мозговой перфузии, микрокровоизлияний и взаимодействия сосудистой патологии с процессами, связанными с болезнью Альцгеймера.
Наблюдательные исследования ранее уже связывали антикоагуляцию при ФП с меньшим риском развития деменции, а НОАК в некоторых работах выглядели предпочтительнее варфарина. Но это ещё не означает, что антикоагулянты способны непосредственно замедлять уже начавшееся когнитивное снижение.
Более того, рандомизированные исследования такого эффекта убедительно не показали. Два сравнительно небольших исследования дабигатрана и варфарина у пациентов с ФП без деменции не обнаружили различий в когнитивных исходах. Недавнее исследование BRAIN-AF, в котором ривароксабан сравнивали со стандартной терапией у более молодых пациентов с ФП и низким риском инсульта, было досрочно прекращено из-за отсутствия ожидаемой пользы.
Шведская работа отличается прежде всего популяцией: здесь изучали очень пожилых пациентов, у которых болезнь Альцгеймера уже была диагностирована. Поэтому она не столько разрешает прежнее противоречие, сколько ставит более узкий вопрос: может ли эффект антикоагуляции на когнитивные исходы отличаться у пациентов с особенно высоким сосудистым и когнитивным риском?
НОАК лучше выглядели и по некоторым обычным исходам ФП
Когнитивная функция была не единственным исходом исследования. В течение трёх лет авторы также оценивали смертность, ишемический инсульт или системную эмболию, серьёзные кровотечения и переломы.
При прямом сравнении с варфарином применение НОАК было связано с меньшей частотой ишемического инсульта или системной эмболии: отношение рисков составило 0,78. В абсолютных величинах за три года риск был ниже на 3,0 процентного пункта.
Для серьёзных кровотечений результат оказался менее однозначным. Отношение рисков при сравнении НОАК с варфарином составляло 0,80, но доверительный интервал включал возможность отсутствия различий. В то же время оценка трёхлетней абсолютной частоты событий показывала на 2,7 процентного пункта меньший риск при использовании НОАК.
В сравнении с отсутствием антикоагуляции НОАК также были связаны с меньшей смертностью и меньшей частотой ишемического инсульта или системной эмболии. Однако именно эти сравнения требуют особенно осторожной интерпретации.
Сегодня НОАК и без предполагаемого влияния на когнитивные функции являются предпочтительным вариантом антикоагуляции при ФП для большинства пациентов, которым она показана. Подробнее о практических различиях между препаратами — в материале «Варфарин или НОАК? Что выбрать для защиты от тромбов».
Почему сравнение с отсутствием антикоагуляции особенно уязвимо
Это не рандомизированное исследование. Решение назначить или не назначить антикоагулянт пожилому человеку с ФП и деменцией зависит от множества факторов: риска кровотечения, хрупкости, падений, сопутствующих заболеваний, функционального состояния, предполагаемой приверженности и предпочтений пациента или его близких. Не все эти характеристики можно полностью восстановить из регистра.
Исходно группы действительно различались. Исследователи использовали взвешивание по вероятности назначения терапии, чтобы сбалансировать множество известных факторов, однако остаточное смешение исключить невозможно.
Особенно неоднородной была группа без антикоагулянтов. Более половины этих пациентов получали антиагреганты, а почти четверть принимали антикоагулянты в течение предыдущего года, но затем прекратили лечение. Авторы провели дополнительные анализы с учётом этих обстоятельств, и основные результаты в целом сохранились, однако проблема принципиально не исчезает.
Поэтому сравнение НОАК непосредственно с варфарином здесь информативнее, чем сравнение любого из препаратов с отсутствием антикоагуляции.
А был ли варфарин действительно сопоставим с НОАК?
Есть ещё одна возможная причина различий. В основном анализе пациентов относили к группе того препарата, который они получали на момент диагностики болезни Альцгеймера, а последующие изменения лечения первоначально не учитывались. При этом пациенты, начавшие исследование на варфарине, значительно чаще меняли исходную схему терапии.
Это может быть важно: эффективность варфарина в реальной практике сильно зависит от качества контроля антикоагуляции, времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне и соблюдения режима лечения. Подробнее эту проблему мы разбирали в материале «Варфарин и контроль МНО. Недостаток или преимущество».
Сама необходимость постоянного контроля и коррекции терапии способна влиять и на приверженность, особенно у пациентов с когнитивными нарушениями. Различия приверженности к терапии варфарином и НОАК при фибрилляции предсердий также обсуждались нами отдельно.
Авторы провели дополнительный анализ с учётом изменений терапии, и его результаты в целом совпали с основными. Тем не менее наблюдательный дизайн не позволяет определить, обусловлена ли когнитивная разница непосредственно фармакологическими особенностями НОАК или сочетанием самого препарата, качества антикоагуляции, приверженности и других неучтённых факторов.
Ещё одно ограничение — данные MMSE
Когнитивные показатели собирались в рамках обычной клинической практики, а не по жёсткому исследовательскому протоколу. Поэтому число и сроки повторных тестов существенно различались.
Из 7308 пациентов у 56% в базе было только одно измерение MMSE, у 27% — два и лишь у 17% — три или больше. Авторы применили статистические методы, призванные уменьшить искажение из-за выбывания пациентов, а дополнительные анализы давали сходные результаты. Но пятилетние кривые MMSE всё равно следует воспринимать как модельные оценки, а не как пять ежегодных измерений у всей исходной когорты.
Кроме того, MMSE — достаточно грубый инструмент оценки когнитивных функций, а разница примерно в 0,2 балла в год сама по себе не позволяет уверенно говорить о клинически значимом замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера.
Что это меняет в практике
Пока — немного.
Исследование даёт интересный сигнал: у очень пожилых пациентов с сочетанием ФП и болезни Альцгеймера применение НОАК устойчиво ассоциировалось с несколько более медленным снижением MMSE, чем лечение варфарином. Эта связь сохранялась в нескольких дополнительных анализах и заслуживает дальнейшего изучения.
Но из неё нельзя сделать вывод, что НОАК лечат болезнь Альцгеймера или должны назначаться ради сохранения когнитивных функций. Причинность не установлена, абсолютная величина когнитивного различия невелика, а рандомизированные данные пока не подтверждают самостоятельного когнитивного преимущества антикоагулянтов.
Поэтому решение об антикоагуляции при ФП должно, как и прежде, основываться прежде всего на профилактике инсульта и оценке соотношения пользы и риска. Новое исследование скорее добавляет интересный возможный когнитивный бонус к уже существующим аргументам в пользу НОАК перед варфарином у большинства пациентов с ФП и болезнью Альцгеймера, чем создаёт новый повод менять терапию.
