Ишемический инсульт. Двойная или тройная антиагрегантная терапия?

Как показало исследование TARDIS, результаты которого были представлены на проходившей в Хьюстоне (Техас) Международной конференции по проблемам инсульта (International Stroke Conference, ISC), у пациентов после недавно перенесенного ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) тройной антиагрегантной терапии не удалось превзойти двойную.  Действующие в настоящий момент клинические рекомендации предлагают назначать таким пациентам с целью профилактики повторных цереброваскулярных событий комбинацию аспирин/дипиридамол или монотерапию клопидогрелом, и полученные сейчас результаты подтвердили правильность такого подхода. Несмотря на то, что на фоне комбинации всех трех антиагрегантов наметилась тенденция в сторону снижения частоты повторных церебральных ишемических эпизодов, у пациентов из этой группы также отмечался повышенный риск больших кровотечений, что привело к нейтральному значению суммарной клинической пользы.

Известно, что в течение ближайших дней или недель после перенесенного ишемического инсульта или ТИА у пациентов отмечается повышенный риск повторных событий такого рода, так что группа ученых из Ноттингемского университета (Великобритания) решила проверить, нельзя ли снизить этот риск, назначив пациенту все три рекомендуемых в настоящее время для вторичной профилактики инсульта антиагреганта. Проведение исследования TARDIS было спонсировано Британским кардиологическим фондом и Национальным институтом медицинских исследований Великобритании. В него включались пациенты в течение 48 часов после ишемического инсульта или ТИА некардиоэмболического происхождения. Участников рандомизировали на группы интенсивной антитромбоцитарной терапии (аспирин+клопидогрел+дипиридамол) и группы лечения в соответствии с рекомендациями (только клопидогрел или комбинация аспирина и дипиридамола). Препараты назначались на срок 1 месяц. У аспирина использовалась нагрузочная доза 300 мг, которая давалась в 0 день исследования, после чего с 1 по 30 день его доза составляла 75 мг в сутки. Клопидогрел также назначался в нагрузочной дозе 300 мг (0 день) и затем в дозе 75 мг в сутки с 1 по 30 день. Доза дипиридамола составляла 200 мг два раза в сутки или 150 мг 3 раза в сутки.

В исследовании использовался новый для исследований вторичной профилактики тип первичной конечной точки, которая учитывала как частоту и тяжесть будущих инсультов, так и оценку по модифицированной шкале Рэнкина (мШР).  Эта шкала рутинно используется в исследованиях в области острого инсульта, но это первое исследование вторичной профилактики, в котором также учитывается этот показатель. Использованная конечная точка безопасности оценивала частоту и тяжесть кровотечений.

Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить это исследование в марте 2016г. в связи с получением определенного результата. На этот момент 106 центрами из 4 стран было включено 3096 пациентов из исходно запланированных 4100 (95% – в Великобритании). Следует отметить, что за время исследования в Великобритании изменились действующие рекомендации по вторичной профилактике инсульта: если на момент его начала первой линией антиагрегантой терапии считалась комбинация аспирин/дипиридамол, то потом монотерапия клопидогрелом была признана равноценным вариантом. В результате протокол исследования был изменен таким образом, что большая часть контрольной группы, которая исходно получала комбинацию аспирина и дипиридамола, была ближе к концу исследования переведена на клопидогрел. В этом отношении принятая в США практика отличается от британской, так как здесь редко используется комбинация аспирина с дипиридамолом, и большинству пациентов рекомендуется монотерапия аспирином или клопидогрелом.

Исходно средний возраст участников исследования TARDIS составлял 69 лет; 63% популяции были мужчинами, и 11% уже был инсульт в анамнезе, и у 19% был сахарный диабет. Исходной событие представляло собой ишемический инсульт у 70% пациентов, и ТИА в 30% случаев.

Результаты показали отсутствие достоверных различий между двумя группами по первичной конечной точке.

Конечная точка	Отношение шансов (95% доверительный интервал)	Значение P
Инсульт/ТИА	0,93 (0,70 - 1,23)	0,61
Фатальный инсульт	1,62 (0,67 - 3,93)	0,29

Конечная точка	Отношение шансов (95% доверительный интервал)	Значение P
Кровотечение	2,49 (2,00 - 3,10)	< 0,001
Фатальное кровотечение	2,32 (0,64 - 8,36)	0,20
Большое кровотечение	2,04 (1,16 - 3,60)	0,013
Фатальное/большое внутримозговое кровоизлияние	3,33 (1,08 - 10,31)	,037

Анализ подгрупп позволил предположить, что с точки зрения эффективности тройная терапия могла превосходить контроль в подгруппе пациентов с легким инсультом (у пациентов с оценкой ≤ 3 балла по шкале инсульта  Национального института здоровья [NIHSS]), но при этом демонстрировала худшие результаты у более тяжелых пациентов (с оценкой по NIHSS > 3). Тем не менее, в группе пациентов с легким инсультом на фоне тройной антиагрегантной терапии все же наблюдался рост частоты кровотечений, так что суммарная клиническая польза все равно равнялась нулю.

Таблица 3. Суммарная клиническая польза/риск

Конечная точка	Тройная терапия (%)	Контроль (%)	Отношение шансов (95% доверительный интервал)	Значение P
Инсульт/большое кровотечение	5,9	4,9	1,21 (0,88 - 1,67)	0,23
Смерть, инсульт, инфаркт миокарда, большое кровотечение	7,1	6,8	1,04 (0,79 - 1,38)	0,77

Источник.