Железо при хронической сердечной недостаточности. Роль пути введения препаратов

Дефицит железа обнаруживается примерно у половины пациентов хронической сердечной недостаточностью (СН) и является независимым предиктором смертности. На проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) были представлены два новых исследования, изучавших применение препаратов железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и продемонстрировавших противоречивые результаты.  Так, в исследовании EFFECT-HF было показано, что после трех внутривенных инъекций карбоксимальтозы железа у пациентов с сердечной недостаточностью независимо от наличия или отсутствия у них анемии произошло достоверное улучшение пикового потребление кислорода (VO2) по сравнению с обычным лечением. Напротив, в исследовании IRONOUT на фоне существенно более дешевого перорального железа не удалось продемонстрировать улучшения функциональных возможностей и других изучавшихся конечных точек.

По мнению авторов более успешного исследования EFFECT-HF, на основании этих результатов можно сделать вывод о том, что пероральные препараты железа просто не работают при наличии сердечной недостаточности. Практически у всех этих пациентов имеется резистентность к железу, которая, по-видимому, опосредована гепсидином и, если железо не может проникнуть в организм, довольно сложно ожидать, что оно подействует. Несмотря на эти соображения, тысячи пациентов во всем мире получают пероральные препараты железа, поскольку их лечащие врачи ориентируются на данные, полученные в исследованиях с внутривенным железом. Это отличная иллюстрация того факта, что доказательства эффективности определенного вмешательства не всегда можно экстраполировать на другие другие варианты лечения, даже если они кажутся нам очень похожими.

Открытое исследование EFFECT-HF было проведено специалистами из Гронингенского университета (Нидерланды). В рамках этой работы были скринированы 525 пациентов с клинически манифестной хронической СН 2-3 функционального класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%, лабораторными признаками дефицита железа (ферритин в сыворотке крови <100 мкг/л или в диапазоне 100–300 мкг/л в случае сатурации трансферрина <20%) и уровнем гемоглобина <15 г/дл. В общей сложности 174 пациента, которые соответствовали критериям включения и были способны выполнить кардиопульмональную нагрузочную пробу, были рандомизированы на две равные группы, из которых одна должна была получать внутривенно карбоксимальтозу железа в 0 день и затем на 6 и 12 неделе (средняя лечебная доза 1204 мг), а вторая – стандартное лечение. В группе внутривенного железа средний исходный уровень ферритина составлял 62,06 нг/мл, а средний уровень гемоглобина – 12,93 г/дл.

Первичной конечной точкой было изменение пикового VO2 на 24 неделе; оно достоверно улучшилось на фоне внутривенного железа как при анализе полного набора данных (среднее различие 1,04 мл/кг/мин; P=0,02 для различия между группами), так и когда анализ ограничили теми пациентами, у которых был в точности соблюден протокол (146 пациентов, средняя разница 1,32 мл/кг/мин; P=0,01 для различия между группами). Вторичные конечные точки, включавшие угол наклона кривой минутной вентиляции/ продукции углекислого газа и пиковую нагрузку, между группами достоверно не различались, хотя внутривенное железо значимо улучшало функциональный класс по NYHA и оценку своего состояния пациентом.

Эти данные подтверждают и расширяют информацию, которая была получена в более ранних исследованиях FAIR-HF и CONFIRM-HF, в которых восполнение дефицита железа с использованием внутривенных препаратов железа улучшало результаты пробы с шестиминутной ходьбой и качество жизни, а также снижало частоту госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. Тем не менее, исследование EFFECT-HF имеет свои ограничения. Во-первых, в ходе обсуждения этого исследования на конференции прозвучала точка зрения, что выборка исследования, в котором столько пациентов были отсеяны при скрининге, может оказаться нерепрезентативной с точки зрения той популяции пациентов с сердечной недостаточностью, с которыми мы имеем дело в реальной практике. Второй потенциальной проблемой является тот факт, что в США внутривенное железо разрешено к применению только при железодефицитной анемии, а максимальная разрешенная доза составляет 750 мг, то есть, более половины пациентов в исследовании EFFECT-HF получали препарат с нарушениями принятой в США инструкции. Наконец, следует понимать, что при всей своей привлекательности внутривенные препараты железа дороги и выбор этого пути введения создает проблемы в области логистики.

В исследовании IRONOUT, которое было проведено командой из больницыMassachusetts General Hospital (Бостон), лечение пероральным препаратом железа в комплексе с полисахаридом (150 мг два раза в сутки) сравнивалось с плацебо.  В общей сложности было включено 225 пациентов с 2-4 функциональным классом по NYHA и ФВЛЖ <40%. Средний уровень ферритина составил в обеих группах 69 нг/мл, а средний уровень гемоглобина – 12,6 г/дл в группе, получавшей железо, и 12,7 г/дл в контрольной группе.

Различия пикового VO2 через 16 недель на фоне двух вариантов лечения не имели достоверных различий между группами как при анализе с поправкой на массу тела, так и без нее (21 мл/мин, P=0,46; и 0,30 мл/кг/мин, P=0,30, соответственно).

Несмотря на сопоставимую частоту отмены препарата степень изменения запасов железа в ответ на пероральное введение железа была минимальной. Уровни ферритина и сатурации трансферрина увеличились лишь на 11 нг/мл и 3%, соответственно, и оставались вне нормального диапазона. Напротив, внутривенное железо в исследовании FAIR-HF обеспечило в 20 раз больший прирост ферритина и в четыре раза больший прирост сатурации трансферрина.

Учитывая это, исследователи проанализировали также циркулирующие уровни гепсидина – основного регулятора биодоступности железа, и обнаружили практически полное отсутствие ответа на пероральное железо в двух самых высоких квартилях концентрации гепсидин.  Более высокая исходная сатурация трансферрина демонстрировала умеренную корреляцию с изменением пикового VO2 (r=0,17; P=0,03). 

Авторы уточняют, что полученные результаты не могут быть объяснены активным венозным застоем или кровотечением, так что на данный момент оснований для назначения перорального железа пациентам с сердечной недостаточностью и сниженной ФВ действительно нет.

В настоящее время имеется общий консенсус в отношении необходимости перехода к исследованиям препаратов железа при СН с твердыми конечными точками, более того, в скором будущем ожидается начало исследования FAIR-HF2. Если продемонстрированный выигрыш в отношении функциональных возможностей действительно приведет к значимым клиническим изменениям, то в дальнейшем потребуется анализ фармакоэкономической эффективности этого лечения, поскольку необходимость использования внутривенной карбоксимальтозы железа будет приводить к значительным затратам.

Источник.