Влияние эволокумаба на риск сердечно-сосудистых событий

На проходившем в Вашингтоне (США) ежегодном конгрессе Американской коллегии кардиологов (ACC) были представлены долгожданные результаты исследования FOURIER, показавшего, что ингибитор пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) эволокумаб (Репата, производитель Amgen) не только значительно уменьшает уровни липидов крови, но и снижает риск основных сердечно-сосудистых осложнений.  Исследование FOURIER («Дальнейшее изучение сердечно-сосудистых результатов при ингибировании PCSK9 у пациентов с повышенным риском», Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) включало более 27 000 участников с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) атеросклеротического генеза, которые уже получали статины. Было показано, что у пациентов, которые в течение 22 месяцев получали инъекции эволокумаба в дозах 140 мг каждую неделю или 420 мг раз в месяц, риск комбинированной конечной точки, в состав которой входили инфаркт миокарда, инсульт, смерть от ССЗ, коронарная реваскуляризация и госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, был на 15% ниже, чем на фоне инъекций плацебо (P<0,001). По ключевой вторичной конечной точке – комбинации инфаркта миокарда, инсульта или смерти от ССЗ – исследование продемонстрировало 20% снижение риска в группе эволокумаба (P<0,001). При анализе отдельных компонентов комбинированной первичной конечной точки оказалось, что у пациентов в группе эволокумаба был ниже риск инфаркта миокарда (P<0,001), инсульта (P=0,01) и коронарной реваскуляризации, но достоверных межгрупповых различий смертности от ССЗ или общей смертности показать не удалось. На фоне комбинации эволокумаба и статинов удалось снизить уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в среднем до 30 мг/дл, и была показана достаточная безопасность такого экстремально низкого уровня ЛНП. Одновременно с презентацией на конгрессе результаты FOURIER были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. В общем и целом, это исследование дало огромный массив информации в поддержку гипотезы о большей значимости снижения ЛНП, однако на данный момент выигрыш от применения препарата, видимо, перевешивается его высокой стоимостью.

Эволокумаб был разрешен к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) еще в 2015 году, но на тот момент еще не было результатов исследований с жесткими конечными точками, как с эволокумабом, так и с другими ингибиторами PCSK9. Поэтому результаты исследования FOURIER стали очень долгожданной новостью.

В исследовании FOURIER, которое финансировалось производителем препарата компанией Amgen, участвовали 1242 клинических центра из 49 стран, в которых в общей сложности было включено 27 564 пациента (75% мужчин; средний возраст 63 года) с исходными уровнями холестерина ЛНП не менее 70 мг/дл (в среднем 92 мг/дл). Пациенты были рандомизированы на группы эволокумаба (n=13 784) или плацебо (n=13 780).  Средняя длительность наблюдения составила 2,2 года. В период до 48 недель процентное снижение холестерина ЛНП методом наименьших квадратов составляло в группу\е эволокумаба по сравнению с группой плацебо 59% (P<0,001). 87% группы активного лечения удалось снизить свой уровень ЛНП до <70 мг/дл, а 42 – до <25 мг/дл.

В группе эволокумаба первичная конечная точка наступила у 9,8% пациентов, а в группе плацебо – у 11,3% (отношение рисков [ОР] 0,85, 95% ДИ 0,79–0,92). Степень снижения риска в группе лечения со временем увеличивалась: если в первый год она составляла 12%, то в последующем она достигала 19%. Ключевая вторичная конечная точка была зарегистрирована у 5,9% и 7,4% пациентов из групп эволокумаба и плацебо, соответственно (ОР 0,8, 95% ДИ 0,73–0,88), при этом с течением времени наблюдалось увеличение степени снижения риска с 16% до 25%.

Эти общие результаты воспроизводились также во всех подгруппах, выделенных на основании исходного уровня ЛНП, который составлял максимально 126 мг/дл и, самое меньшее, 74 мг/дл. Интересно, что в этой последней подгруппе окончательный результат для ЛНП составил всего 22 мг/дл – практически как у новорожденных детей.

В соответствии с планом статистического анализа исследования, поскольку эволокумабу не удалось продемонстрировать достоверного влияния на сердечно-сосудистую смертность, полученные значения P для остальных индивидуальных конечных точек можно считать лишь эксплоративными. Тем не менее, ОР для инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации и инсульта составили, соответственно, 0,73, 0,78 и 0,79. 

Следует отметить, что ни одно из проведенных за последнее десятилетие исследований интенсивного снижения ЛНП не показало значительного снижения сердечно-сосудистой смертности по сравнению с умеренно интенсивной терапией статинами, и видимо это связано со снижением летальности при основных сосудистых катастрофах – остром инфаркте миокарда и остром инсульте.  Кроме того, как мы хорошо знаем из исследований со статинами, чтобы снижение холестерина ЛНП трансформировалось в клиническую пользу, требуется время, и это же можно было увидеть в исследовании FOURIER. Например, снижение риска фатального или нефатального инфаркта миокарда составляло лишь 19% в конце первого года лечения, и увеличивалось до 33% через 3 года. 

Очень важным результатом FOURIER являются благоприятные результаты по безопасности, поскольку единственным нежелательным явлением, для которого было показано значимое различие между группами, была более высокая частота реакций со стороны места инъекции на фоне эволокумаба по сравнению с плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно). Лабораторные результаты показали, что частота образования антител к препарату составляла всего 0,3%, причем ни у одного из пациентов из-за антител не происходило нейтрализации его действия. В настоящее время для оценки долгосрочной безопасности планируется открытое исследование-продолжение, в котором должны участвовать 6000 пациентов из FOURIER.

Таким образом, полученные результаты позволяют считать, что пациенты с атеросклеротическими ССЗ выигрывают от снижения холестерина ЛНП ниже рекомендуемых в настоящее время целевых уровней. Тем не менее, в сопровождающей публикацию исследования редакционной статье говорится о том, что пока что мы располагаем относительно небольшой длительностью наблюдения, а также о потенциальных ограничениях, связанных с высокой стоимостью препарата. В 2016 г. стоимость лечения эволокумабом в течение года составляла в среднем 14 100 долларов США, а для второго присутствующего на рынке ингибитора PCSK9 алирокумаба (Пралуент, производитель Sanofi/Regeneron) - 14 600 долларов. Несомненно, результаты исследования FOURIER в будущем войдут в клинические рекомендации, однако пока что можно только догадываться, какие решения будут принимать страховые компании относительно возмещения стоимости такого лечения для пациентов.

Комментаторы исследования во время конгресса также говорили о том, что сохраняющаяся в популяции исследования относительно высокая частота клинических событий даже при снижении уровня ЛНП до 30 мг/дл (порядка 4,2% в год) заставляет задуматься о роли других факторов риска помимо ЛНП (разумеется, не отрицая важность и этиологическую роль последнего).

Наконец, ожидается, что результаты исследования FOURIER будут использованы для продолжения дискуссии о двух разных принципах построения рекомендации в области гиполипидемической терапии – исходя из процентного снижения ЛНП, как в последних американских рекомендациях 2013 г., или исходя из достижения тех или иных абсолютных значений этого показателя (целевых уровней), как в рекомендациях Европейского общества кардиологов.  На первый взгляд создается впечатление, что клиническое преимущество эволокумаба было обусловлено не процентом снижения ЛНП, а его достигнутым диапазоном, то есть, преимущество получает последний подход.

В контексте потенциального изменения рекомендаций также дискутировались проблемы отбора пациентов для лечения ингибиторами PCSK9. Если бы эти препараты были дешевыми, очевидно, что они были бы показаны практически всем. Но поскольку это не так, важно отбирать для лечения подгруппы пациентов с действительно высоким риском. По данным 2 лет наблюдения количество пациентов, которые должны получить лечение (NNT) для предотвращения одного сердечно-сосудистого события (смерти от ССЗ, инфаркта миокарда или инсульта). составила 74 человека. Через 3 года их количество уменьшилось примерно до 50 человек. Для определения популяции пациентов, которые могут считаться кандидатами для лечения ингибиторами PCSK9, в будущем необходимо проведение анализа фармакоэкономической эффективности с использованием этих значений NNT.

Источник.