Реклама
Реклама
Реклама

Анацетрапиб. Влияние на сердечно-сосудистые исходы

Были представлены результаты исследования REVEAL – первого крупного исследования, в котором удалось продемонстрировать достоверное снижение риска сердечно-сосудистых конечных точек при применении одного из ингибиторов транспортного белка холестериновых эфиров (CETP).  Анацетрапиб, добавляемый к интенсивной терапии статинами у пациентов с высоким риском, обеспечил 9% снижение относительного риска основных коронарных событий – что важно с научной точки зрения, но, возможно, недостаточно для продолжения клинической разработки этого препарата и продвижения его на рынок. Одновременно с презентацией на конгрессе исследование REVEAL было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine.

По мнению авторов исследования, из двух известных механизмов действия ингибиторов CETP полученный положительный эффект был обусловлен скорее снижением холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП), чем повышением холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Степень снижения ЛНП, аполипопротеина B (apo B) и холестерина не-ЛВП полностью соответствовала достигнутой степени снижения риска, и несмотря на то, что уровень ЛВП увеличился параллельно практически в два раза, никаких дополнительных преимуществ это не дало. Впрочем, точный механизм снижения сердечно-сосудистого риска при применении анацетрапиба остается неизвестным.

Анацетрапиб

Спонсором исследования REVEAL выступил производитель анацетрапиба компания Merck. В общей сложности было рандомизировано 30 449 пациентов с сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза, которые получали интенсивную терапию аторвастатином. Средние исходные уровни холестерина ЛНП составили 61 мг/дл; а холестерина ЛВП 40 мг/дл. Участники были распределены в группы анацетрапиба в дозе 100 мг один раз в сутки или плацебо. 

Наблюдение продолжалось 4,1 года. За этот период первичная конечная точка (комбинация коронарной смерти, инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации) наступила у 10,8% участников в группе анацетрапиба и у 11,8% пациентов в группе плацебо (отношение частоты 0,91, 95% доверительный интервал 0,85–0,97; P=0,004). В середине исследования уровень холестерина ЛВП в группе анацетрапиба был выше на 43 мг/дл выше (относительная разница 104%), а уровень холестерина не-ЛВП – на 17 мг/дл ниже (относительная разница -18%). 

Анацетрапиб не оказал никакого влияния на общую смертность, риск фатальных и нефатальных случаев злокачественных новообразований и результаты по другим основным категориям серьезных и несерьезных нежелательных явлений. В группе активного лечения произошло небольшое уменьшение числа новых случаев сахарного диабета (5,3% против 6%; P=0,049), и небольшое повышение артериального давления (на 0,7 мм рт. ст. для систолического и 0,3 мм рт. ст. для диастолического артериального давления). Кроме того, на фоне анацетрапиба был немного выше риск снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации до уровня менее 60 мл/минуту/1,73 м2 (11,5% против 10,6%; P=0,04). 

Положительные результаты исследования REVEAL разительно отличаются от результатов всех предшествующих исследований с ингибиторами CETP, которые были прекращены преждевременно или из-за проблем с безопасностью, или из-за явного отсутствия эффективности. Причинами этого могут быть значительно больший масштаб REVEAL, которое включало в два раза больше пациентов, чем предыдущие исследования ингибиторов CETP, и значительно более длительный период наблюдения за ними. Соответственно, в исследовании REVEAL произошло существенно больше событий, при этом преимущество препарата начало проявляться только через 2 года лечения.

Тем не менее, это исследование, хотя и давшее принципиально новые результаты, не встретило большого энтузиазма на конгрессе, поскольку показанный положительный эффект препарата сложно назвать клинически значимым. Также здесь сыграл свою роль факт кумуляции анацетрапиба в жировой ткани, из-за которого он остается в организме до 5 лет, при том продемонстрированный профиль безопасности препарата достаточно благоприятен (на его фоне отмечалось лишь небольшое повышение артериального давления и незначительное снижение функции почек). При обсуждении исследования на конгрессе говорилось, что REVEAL можно считать хорошим примером того, что если достаточно долго и на достаточном количестве пациентов изучать малоэффективное лечение, то в конечном итоге можно получить статистически достоверные значения P, которые не будут, тем не менее, не будут означать клинически значимой пользы для пациентов. Полученное в данном исследовании, в котором участвовало более 30 000 человек, 9% снижение риска соответствовало уменьшению числа событий первичной конечной точки на фоне препарата всего на 163 случая за более чем 4 года наблюдения. Вкупе с кумуляцией в организме, все это делает очень маловероятным получение разрешения регулирующих органов на практическое применение анацетрапиба. 

Впрочем, возможно, что положительные результаты REVEAL станут поводом к продолжению изучения этого класса препаратов.

Например, возможно, что при дальнейшем анализе данных удастся идентифицировать подгруппу, в которой эффект препарата будет более выраженным. В частности, так произошло с другим ингибитором CETP дальцетрапибом.   Основное исследование с этим препаратом (dal-OUTCOMES) не показало никакого положительного воздействия на сердечно-сосудистые риски, однако после того, как было проведено генотипирование популяции исследования, оказалось, что пациенты с гомозиготным носительством одного из вариантов гена ADCY9, которые составляли около 20% всей популяции, получили значительную пользу от применения препарата. Сейчас ведется новое исследование (dal-GENE), в котором участвуют исключительно пациенты с таким генотипом, и вполне возможно, что аналогичная стратегия будет применима и к остальным ингибиторам CETP. Более того, в настоящее время ожидаются результаты генетического анализа данных по эвацетрапибу, так что вполне вероятно, что производитель анацетрапиба и исследователи REVEAL пойдут тем же путем. Предполагаемый механизм преимущества у носителей этого генотипа заключается в том, что у таких пациентов на фоне ингибирования CETP происходит значительно более активный захват холестерина из сосудистой стенки частицами ЛВП. Также имеются некоторые данные о том, что ингибиторы CETP лучше работают в монотерапии, и статины на самом деле нивелируют их эффекты.

Впрочем, исследователи REVEAL считают, что анацетрапиб следует сделать доступным для пациентов уже сейчас. С их точки зрения, никого не смущает наличие нескольких стандартных классов антигипертензивных препаратов, которые используются в различных комбинациях для достижения оптимального соответствия индивидуальным потребностям конкретных пациентов. В липидологии ситуация тоже может быть аналогичной. Авторы REVEAL напоминают, что анацетрапиб тестировался в очень жестких условиях: все пациенты уже получали высокоинтенсивные статины и имели очень низкие уровни холестерина ЛНП (в среднем 61 мг/дл). Если какую-то пользу удалось продемонстрировать даже на этом фоне, то разумно будет предположить, что у пациентов, которые по каким-то причинам не получают статины и имеют более высокие исходные уровни ЛНП эффект ингибитора CETP будет выше. Поскольку пациенты с истинной непереносимостью статинов, несомненно, существуют, хотя их и не очень много, вполне разумно будет иметь в своем арсенале и анацетрапиб.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 09.01.2019 ПРОСМОТРЕЛИ: 631
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок