Макролиды во время беременности и риск развития аномалий развития

Как показали канадские исследователи, применение макролидов во время беременности, по-видимому, не увеличивает риск врожденных пороков. Полученные ими данные были опубликованы в журнале Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Анализ был выполнен с использованием материалов «Квебекской когорты беременности»,  одной из наиболее крупных когорт беременных женщин в мире, и он не показал статистически достоверных ассоциаций между применением антибиотиков из широко распространенного класса макролидов во время беременности и риском возникновения врожденных аномалий. Были также отдельно рассмотрены различные представители класса макролидов, и в результате не было обнаружено статистически достоверных ассоциаций между применением в течение первого триместра азитромицина, кларитромицина или эритромицина и риском основных врожденных пороков, в частности, врожденных пороков сердца.

Как объяснили авторы анализа, до 2005г. макролиды считались безопасными для беременных женщин. Однако, в 2005г. было опубликовано шведское исследование, в котором было показано, что применение эритромицина во время беременности приводило к удвоению риска рождения ребенка с аномалиями развития сердца и сосудов. На основании этой информации регулирующие органы Швеции и Норвегии выпустили предупреждение, призывающее не использовать эритромицин в течение первого триместра беременности. Тем не менее, регулирующие органы США и Канады решили не предпринимать аналогичных действий.

В обсуждаемый анализ были включены данные по 135 800 одноплодным беременностям, которые использовались для изучения риска основных врожденных пороков (особенно врожденных пороков сердца) после воздействия макролидов в первом триместре на развивающийся плод. Какие-либо врожденные пороки в течение первого года жизни были выявлены почти у каждого десятого новорожденного (9,8%), при этом в 1,7% от всех беременностей женщина принимала макролиды в первом триместре.

У детей от 914 беременностей, во время которых имелся контакт с азитромицином (наиболее часто назначаемый макролид), было выявлено 120 врожденных пороков (13,1%); для эритромицина этот показатель составил 9%, а для кларитромицина – 11,5%.  Таким образом, вначале повышение риска врожденных пороков на фоне азитромицина вначале казалось достоверным. Однако, после учета потенциальных искажающих факторов отношение рисков (ОР) для азитромицина снизилось до 1,19 (95% доверительный интервал: 0,98-1,44). Корректированное ОР для эритромицина составило 0,96 (0,74-1,24), а для кларитромицина – 1,12 (0,99-1,42).

Аналогичным образом, не было выявлено достоверных ассоциаций между применением макролидных (или пенициллиновых) антибиотиков в течение первого триместра беременности и риском врожденных пороков сердца или, более конкретно, дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Как объяснили авторы работы, основное отличие их анализа от того, который был выполнен в Швеции, заключается в том, что им удалось учесть искажения за счет показания к назначению антибиотика, то есть, наличия каких-либо инфекций во время первого триместра.  Учитывая, что инфекции сами по себе ассоциируются с врожденными пороками, очень важно, что в этом анализе удалось разграничить эффекты лекарств от эффектов показаний к их назначению. В шведской работе этого сделано не было, в результате чего влияние макролидов на риск врожденных пороков оказалось завышенным.

Авторы делают оговорку, что всегда следует соблюдать огромную осторожность при сопоставлении риска и пользы какой-либо медикаментозной терапии во время беременности, и особенно, в первом триместре, когда происходит органогенез. Они считают, что, учитывая присущие проведенным исследованиям ограничения, пока нельзя окончательно сказать, что эти препараты безопасны, но считают свои результаты обнадеживающими, поскольку ими не было выявлено повышения риска врожденных пороков по сравнению с фоновым. Фоновым значением риска основных врожденных пороков считается 3-5%; а риска врожденных пороков сердца - 1%.

Следует отметить, что авторы цитируемой шведской работы также недавно обновили свое оригинальное исследование. Когда охватываемый им период наблюдения (включавший в общей сложности порядка 2 500 случаев медикаментозного воздействия во время беременности) был разделен на две половины, оказалось, что в течение первого периода (с 1996 по 2003г.) у детей, чьи матери принимали эти антибиотики во время беременности, было зарегистрировано 34 случая врожденных пороков сердца, в во время второго периода (2004-2011гг.) таких случаев было только девять.  Тем не менее, значения отношений шансов оказались почти одинаковыми – соответственно, 1,69 и 1,71, хотя последнее и не было статистически достоверным. Был сделан вывод о том, что наблюдавшаяся динамика была обусловлена снижением частоты применения эритромицина на 90%, так что теперь его принимают примерно 0,3 на 1000 беременных женщин (ранее – примерно 3 на 1000). Эти исследователи продолжают считать, что при возможности следует избегать применения макролидов на ранних сроках беременности (отдавая предпочтение, например, феноксиметилпенициллину). Тем не менее, поскольку в ряде случаев возможны четкие показания к назначению именно макролидных антибиотиков, они обращают внимание, что обнаруженное повышение риска по магнитуде можно назвать умеренным и оно имеет мало значения для индивидуального пациента.

Источник.