Реклама
Реклама
Реклама

О влиянии большого количества вакцин на иммунную систему младенца

АННОТАЦИЯ. Недавние опросы показали, что все больше родителей обеспокоены тем, что младенцы получают слишком много вакцин. Эти опасения основаны на предположении, что иммунная система младенца еще недостаточно развита для безопасной обработки вакцин или что большое количество вакцин может «перегрузить» иммунную систему. В этом обзоре мы рассмотрим следующие вопросы: 

  1. онтогенез активного иммунного ответа и способность новорожденных и младенцев отвечать на вакцины; 
  2. теоретические возможности иммунной системы младенца; 
  3. данные, которые показывают, что легкое или умеренно выраженное заболевание не влияет на способность ребенка создавать защитный иммунный ответ на вакцины; 
  4. как дети отвечают на вакцины в комбинации по сравнению с введением тех же вакцин в отдельности; 
  5. данные, свидетельствующие о том, что у привитых детей вероятность развития инфекций, вызванных другими возбудителями, не выше, чем у непривитых детей;
  6. тот факт, что сегодня младенцы фактически получают меньшее количество антигенов в вакцинах, чем 40 или 100 лет назад. Pediatrics 2002;109:124-129; многочисленные вакцины, иммунитет, опасения родителей.

СОКРАЩЕНИЯ. Ig - иммуноглобулины; Th - Т-хелперы; Hib - Haemophilus influenzae типа b; ОПВ - оральная полиовакцина; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; MMR - корь, паротит, краснуха; АКДС - дифтерия-столбняк-коклюш.

Сто лет назад дети получали 1 вакцину (вакцина против натуральной оспы). Сорок лет назад дети обычно получали 5 вакцин (вакцины против дифтериикоклюша, столбняка, полиомиелита и натуральной оспы) и целых 8 уколов к 2 годам. 

Сегодня дети обычно получают 11 вакцин и до 20 уколов к 2 годам (Таблица 1). Увеличение количества вакцин для детей и рост процентной доли детей, получающих вакцины привели к резкому сокращению числа заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцинопрофилактики. Сегодня большинство молодых родителей никогда не видели многих болезней, которые предотвращают вакцины. Возможно, вследствие этих тенденций недавние национальные исследования показали, что 23% родителей подвергали сомнению количество вакцин, рекомендованных для их детей, 1 и 25% были обеспокоены тем, что вакцины могут ослабить иммунную систему. [1] 

Поскольку большинство родителей получают информацию и рекомендации о вакцинах от своих врачей, [2] и поскольку эти рекомендации имеют значительный вес для родителей, [3,4] воспитателя медицинские работники должны располагать всей необходимой информацией, чтобы развеять страхи родителей. Эта статья предоставляет медицинским работникам информацию о влиянии вакцин на иммунную систему младенца и о способности иммунной системы безопасно отвечать на большое количество вакцин.

ТАБЛИЦА 1. Количество вакцин и возможное число инъекций за последние 100 лет


Год

Количество вакцин

Возможное число инъекций к возрасту 2 года

Возможное число инъекций во время одного визита

1900*

1

1

1

1960t

5

8

2

1980£

7

5

2

2000§

11

20

5


* В 1900 году дети получали вакцину против натуральной оспы. 
t В 1960 году дети получали вакцины против натуральной оспы, дифтерии, коклюша (цельноклеточная вакцина), столбняка и полиомиелита. Вакцины против дифтерии, столбняка и цельноклеточную вакцину против коклюша вводили в комбинации (АКДС), а вакцину против полиомиелита (инактивированную) вводили в виде серии из 3 инъекций. 
£ В 1980 году дети получали АКДС, вакцину против полиомиелита и MMR. Вакцины АКДС и MMR вводились в комбинации, а вакцина против полиомиелита (живая, ослабленная) назначалась перорально.
§ В 2000 году дети получали вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточную вакцину против коклюша, MMR, инактивированную вакцину против полиомиелита, вакцины против гемофильной инфекции, ветряной оспы, конъюгированную вакцину против пневмококка и вакцину против гепатита В.


Краткое описание иммунных ответов у новорожденных и младенцев


Иммунная система новорожденных


Способность реагировать на чужеродные антигены у новорожденных появляется еще до рождения. В- и Т-клетки формируются к 14 неделям беременности и экспрессируют огромное количество антиген-специфических рецепторов. [5] Иммунная система плода уже способна реагировать на большое количество чужеродных антигенов, но таких антигенов в период внутриутробного развития мало, и поэтому клетки иммунной системы при рождении в основном «наивны». 


Пассивно приобретенный иммунитет


Новорожденный частично защищен от болезней материнскими иммуноглобулинами (Ig). Материнские IgG проникают в организм плода до рождения через плаценту, а материнские секреторные IgA присутствуют в грудном молоке и молозиве. Эти пассивно приобретенные ребенком антитела обеспечивают защиту от патогенных микроорганизмов, к которым у матери был иммунитет. Однако защита, обеспечиваемая пассивно полученными антителами, недолговечна. Уровень пассивно приобретенных материнских IgG снижается в течение первых нескольких месяцев жизни, [6] большинство детей после нескольких месяцев жизни уже не находятся на грудном вскармливании. [7] Более того, материнские антитела обеспечивают ограниченную иммунологическую защиту по сравнению с защитой, которую дает активный иммунный ответ младенца.


Активный иммунитет


Новорожденные способны формировать как гуморальные, так и клеточные иммунные ответы на микроорганизмы уже в момент рождения. [8,9] Активный иммунитет у новорожденного включает полный спектр В-клеточных ответов, включая образование IgM, IgG, секреторных и мономерных IgA, а также развитие ответов со стороны Т-хелперов (Th) и цитотоксических Т-клеток. [8,9] Кроме того, организм новорожденных способен генерировать специфические подмножества Т-клеток, включая клетки типа Th1, которые участвуют в клеточных иммунных реакциях, и Th2-клетки, которые в основном участвуют в стимулировании B-клеточных ответов. [8,9]

Развитие активного гуморального и клеточного иммунного ответа у новорожденного необходимо для обработки огромного числа провоцирующих стимулов внешней среды с момента рождения. Когда дети рождаются, они выходят из относительно стерильной среды матки в мир, кишащий бактериями и другими микроорганизмами. В процессе рождения ребенок контактирует с микробами из шейки матки и родовых путей, а затем с микроорганизмами в окружающей среде. В течение нескольких часов желудочно-кишечный тракт новорожденного, первоначально относительно свободный стерильный, обширно колонизируется бактериями. [10] Чаще всего эти колонизирующие бактерии включают факультативных анаэробов, таких как Escherichia coli и стрептококки, и строгих анаэробов, таких как Bacteroides и Clostridium. [10] Специфические секреторные IgA антитела, направленные против этих потенциально вредоносных бактерий, продуцируются лимфоцитами в кишечнике новорожденного в течение первой недели жизни. [11]


Функциональные различия между иммунными ответами у младенцев и у взрослых


Несмотря на то, что в организме младенцев могут образовываться все функциональные Т-клетки (т. е. Th1, Th2 и цитотоксические Т-клетки),8,9 B-клеточные ответы у младенцев недостаточны по сравнению с более старшими детьми и взрослыми. Младенческий иммунитет хорошо отвечает на антигены (такие как белки), которые нуждаются в помощи Т-клеток для дальнейшего развития. Однако примерно до двухлетнего возраста В-клеточный ответ на антигены, независимые от Т-клеток (такие как полисахариды) значительно менее выражен, чем у взрослых. [12] По этой причине младенцы крайне восприимчивы к бактериям, покрытым полисахаридами (например, Haemophilus influenzae типа b [Hib] и Streptococcus pneumoniae).  


Иммунный ответ на вакцины у новорожденных


Организм новорожденного способен вырабатывать защитный иммунный ответ на вакцины уже через несколько часов после рождения. [9] Например, дети, рожденные у матерей с инфекцией вирусом гепатита В, вырабатывают превосходный защитный иммунный ответ на вакцину против гепатита В, введенную при рождении, даже без дополнительного использования. специфического иммуноглобулина против вируса гепатита В. [13-15] Кроме того, вакцина БЦЖ, введенная при рождении, индуцирует циркуляцию Т-клеток, которые защищают от бактериемии и последующего развития милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита. [16-18]


Иммунный ответ на вакцины у младенцев


Организм младенца полностью способен вырабатывать защитные гуморальные и клеточные иммунные ответы на несколько вакцин одновременно. Приблизительно у 90% детей развиваются активные защитные иммунные ответы на первичную серию вакцин против дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточный компонент вакцины), гепатита В, пневмококка, Hib и инактивированную вакцину против полиомиелита в возрасте от 2 месяцев до 6 месяцев. [19]

Чтобы обойти неспособность младенца вырабатывать независимые от Т-клеток В-клеточные ответы, полисахаридные вакцины (против Hib и S. pneumoniae) соединены с белками (то есть с дифтерийным анатоксином, мутантным белком дифтерийного токсина, столбнячным анатоксином или белком наружной мембраны менингококка группы B), которые активируют Th-клетки в организме младенца. За счет преобразования независимого от Т-клеток иммунного ответа в зависимый от Т-клеток ответ В-клетки младенца могут распознавать конъюгированные вакцины. Поэтому конъюгированные вакцины вызывают у младенцев защитные иммунные ответы, которые часто более выражены, чем после естественной инфекции. [20]


Иммунный ответ на вакцины у детей с иммунодефицитами


У детей с тяжелым иммунодефицитом (особенно с дефектами Т-клеток) живые вирусные вакцины (например, вакцины против кори или ветряной оспы) [21,22] или живые бактериальные вакцины (например, вакцина БЦЖ) [23,24] могут вызвать диссеминированные инфекции, причиной которых будут эти ослабленные возбудители. Однако единственная живая вакцина, которую обычно использовали в Соединенных Штатах Америки на первом году жизни детей, пероральная вакцина против полиомиелита (ОПВ), теперь заменена инактивированной вакциной против полиомиелита. Поэтому дети не получают первые живые вирусные вакцины до достижения возраста 12 - 15 месяцев. У большинства детей тяжелый дефицит Т-клеток (например, синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита) будет диагностирован в возрасте от 6 до 8 месяцев. [24,25] 

Однако многие дети с иммунодефицитами хорошо отвечают на живые вирусные вакцины. Поскольку риск тяжелой инфекции выше после естественного заражения вирусами дикого типа, чем после вакцинации значительно ослабленными вирусами, Консультативный комитет по методикам иммунизации и Американская академия педиатрии рекомендуют вводить живые вирусные вакцины определенным детям с иммунодефицитами. Например, дети с инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) без тяжелого дефицита Т-клеток (класс N1 или A1 по классификации Центров по контролю и профилактике заболеваний, и процентная доля лимфоцитов CD4+ более 25% от возрастной нормы) должны получить вакцину против кори-паротита-краснухи (MMR) и вакцину против ветряной оспы. [26-28] В этой группе ВИЧ-инфицированных детей вакцинация хорошо переносится и обеспечивает защитный иммунитет. [29,30] Также было продемонстрировано, что живые вирусные вакцины безопасны и эффективны у некоторых детей со злокачественными новообразованиями и у детей после трансплантации костного мозга. [31,32]

Иммунный ответ на вакцины у детей с легкими, умеренно выраженными или тяжелыми заболеваниями
Некоторые родители могут волноваться, что дети с острыми заболеваниями имеют в некотором смысле иммунодефицит и у них меньше вероятность развития нормального ответа на вакцины или выше риск развитию нежелательных реакций на вакцины, чем у здоровых детей. Также родители могут полагать, что больные дети не должны дополнительно «нагружать» иммунную систему, которая уже «занята» борьбой с инфекцией. Тем не менее, выработка специфических антител на вакцину и частота связанных с вакциной нежелательных реакций у детей с легкими или умеренно выраженными заболеваниями сопоставимы со здоровыми детьми. Например, наличие инфекций верхних дыхательных путей, среднего отита, лихорадки, кожных инфекций или диареи не влияет на уровень защитных антител, вызванных вакцинацией. [33-37]
Данных о способности вакцин индуцировать защитный иммунный ответ у детей с тяжелыми инфекциями (например, с бактериальной пневмонией или менингитом) недостаточно. Несмотря на то, что детям с тяжелыми заболеваниями рекомендуется отложить вакцинацию до тех пор, пока симптомы болезни не разрешатся, [26] эта рекомендация не основана на вероятности недостаточного иммунного ответа на вакцину. Скорее, причина для отсрочки вакцинации заключается в том, чтобы избежать наложения реакции на вакцину на основное заболевание или ошибочно приписать проявление основного заболевания реакции на вакцину. [26]


Могут ли вакцины «перегрузить» иммунную систему?


Организм младенцев способен обрабатывать огромное количество антигенов


Исследования разнообразия антигенных рецепторов показывают, что иммунная система обладает способностью обрабатывать чрезвычайно большое количество антигенов. Современные данные позволяют предположить, что теоретические возможности, определяемые разнообразием генов вариабельных участков антител, включают 109-1011 различных специфичных антител. [38] Но этот прогноз ограничен количеством циркулирующих В-клеток и вероятной избыточностью образования антител в организме. 

Более практичным способом определения разнообразия иммунного ответа было бы определение количества вакцин, на которые организм ребенка может ответить одновременно. Если предположить, что 

  1. приблизительно 10 нг/мл антител, вероятно, будет эффективной концентрацией антитела на каждый эпитоп (иммунологически отличающаяся область белка или полисахарида), [39] 
  2. для создания 10 нг/мл антител необходимо примерно103 B-клеток на мл, [39] 
  3. одному клону B-клеток требуется около 1 недели, чтобы создать 103 B-клеток, необходимых для секреции 10 нг/мл антител [39] (поэтому вакцинные эпитоп-специфические антитела, которые могут быть обнаружены примерно через 1 неделю после вакцинации, первоначально секретируются одним клоном B-клеток на мл), 
  4. каждая вакцина содержит приблизительно 100 антигенов и 10 эпитопов для каждого антигена (т.е. 103 эпитопов), и 
  5. в одном мл циркулирующей крови содержится приблизительно 107 B-клеток, [39] то каждый младенец будет иметь теоретическую способность в любой момент времени отвечать приблизительно на 10000 вакцин (такой результат получается путем деления 107 B-клеток в одном мл на 103 эпитопов в вакцине).

Конечно, большинство вакцин содержат гораздо меньше 100 антигенов (например, вакцины против гепатита В, дифтерии и столбняка содержат по 1 антигену), поэтому предполагаемое количество вакцин, на которые может ответить организм ребенка, указано с запасом. Но, используя эти расчеты, мы можем предсказать, что если младенцу одновременно ввести 11 вакцин, то будет «занято» только 0,1% иммунной системы.

Однако поскольку наивные В- и Т-клетки постоянно восполняются, вакцина никогда не сможет «истощить» часть иммунной системы. Например, исследования динамики популяции Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов показывают, что компартмент Т-клеток у человека является высокопродуктивным.40 В частности, иммунная система способна каждый день восполнять около 2 миллиардов CD4+ Т-лимфоцитов. На самом деле эта восполняющая активность, скорее всего, намного выше, чем требуется для нормальной (и пока неизвестной) скорости обновления CD4+ Т-клеток, она иллюстрирует колоссальную способность иммунной системы при необходимости продуцировать лимфоциты.


Сегодня дети получают меньше антигенов в вакцинах, чем в прошлые годы


Родителей, которые обеспокоены увеличением числа рекомендуемых вакцин, можно успокоить, рассказав им, что сегодня дети получают меньше антигенов (белков и полисахаридов) в вакцинах, чем в прошлые годы.

В Таблице 2 перечислено количество белков и полисахаридов, содержащихся в стандартных рекомендуемых вакцинах, которые применяются в течение последних 100 лет. Несмотря на то, что сейчас мы вводим детям больше вакцин, фактическое количество получаемых антигенов уменьшилось. Если раньше в 1 вакцине против натуральной оспы содержалось около 200 белков, то в настоящее время в 11 рекомендуемых вакцинах содержится в общей сложности менее 130 белков. Такое уменьшение количества антигенов обусловлено двумя факторами: во-первых, ликвидация натуральной оспы во всех странах мира устранила необходимость в этой вакцине, и, во-вторых, достижения в химии белков привели к появлению вакцин, содержащих меньше антигенов (например, замена цельных клеток в вакцине против коклюша на бесклеточный компонент).

ТАБЛИЦА 2. Количество иммуногенных белков и полисахаридов, содержащихся в вакцинах, за последние 100 лет


1900

1960

1980

2000

Вакцина

Белки

Вакцина

Белки

Вакцина

Белки

Вакцина

Белки /Полисахариды

Против натуральной оспы*

~200

Против натуральной оспы*

~200

Против дифтерии

1

Против дифтерии

1

Всего

~200

Против дифтерии †

1

Против столбняка

1

Против столбняка

1

Против столбняка ‡

1

Против коклюша – цельноклеточная

~3000

Против коклюша – бесклеточная ¶¶

2-5

Против коклюша – цельноклеточная §

~3000

Против полиомиелита

15

Против полиомиелита

15

Против полиомиелита ||

15

Против кори¶

10

Против кори

10

Всего

~3217

Против эпидемического паротита #

9

Против эпидемического паротита

9

Против краснухи**

5

Против краснухи

5

Всего

~3041

Против Hib ††

2

Против ветряной оспы‡‡

69

Против пневмококк১

8

Против гепатита B ||||

1

Всего

123-126


* Осповакцина: Goebel SJ, Johnson GP, Perkus ME, et al. Virology. 1990;179:247-266.
† Дифтерийный анатоксин: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1-28.
‡ Столбнячный анатоксин: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1-28.
§ Цельноклеточная вакцина против коклюша: Количество оценивается на основании размера генома. Последовательность штамма Bordetella pertussis Tohama I скоро будет полностью расшифрована в Центре Сангера в Великобритании.
|| Вакцина против полиомиелита: Wimmer E, Nomoto A. Biologicals. 1993;21:349-356; Kitamura N, Semler BL, Rothberg PG, et al. Nature. 1981;291:547-553; Five proteins per poliovirus virion and 3 poliovirus strains in the inactivated poliovirus vaccine (IPV).
¶ Вакцина против кори: Griffen D, Bellini WL. Measles virus. In: Fields BN, ed. Knipe DM, Howley PM, et al, eds. Philadelphia, PA: Lipincott-Raven Publishers; 1996.
# Вакцина против эпидемического паротита: Elango N, Varsanyi TM, Kovamees J, Norrby E. J Gen Virol. 1988;69:2893-2900.
** Вакцина против краснухи. Hofmann J, Gerstenberger S, Lachmann I, et al. Virus Res. 2000;68:155-160.
†† Конъюгированная вакцина против Haemophilus influenzae типа b: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (January);40:1-7.
‡‡ Вакцина против ветряной оспы: Cohen JI. Infect Dis Clin North Am. 1996;10:457-468.
§§ Вакцина против Streptococcus pneumoniae: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49:1-29.
|||| Вакцина против гепатита B: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (November);40:1-25.
¶¶ Бесклеточная вакцина против коклюша: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997 (March);46:1-25.

Организм детей реагирует на несколько вакцин, которые вводят одновременно, так же, как и на отдельные вакцины


Если бы вакцины перегружали или ослабляли иммунную систему, можно было бы ожидать менее выраженных иммунных ответов при одновременном введении вакцин по сравнению с их назначением в разное время. [41,42] Однако следующие вакцины индуцируют сопоставимые гуморальные иммунные ответы при введении одновременно или в разное время: 

  1. MMR и вакцина против ветряной оспы,43,44 
  2. MMR, вакцина против дифтерии-столбняка-коклюша (АКДС) и ОПВ,45 
  3. вакцина против гепатита B, вакцина против дифтерии-столбняка и ОПВ,46 
  4. вакцина против гриппа и вакцина против пневмококка,47 
  5. MMR, АКДС-Hib и вакцина против ветряной оспы,48 
  6. MMR и Hib,49 и 
  7. АКДС и Hib.49

Достижение сходных иммунных ответов за счет одновременного введения вакцин в разные участки может оказаться более легким, чем комбинирование разных вакцин в одном шприце. Проблемы с введением нескольких вакцин в одной инъекции частично обусловлены несовместимостью веществ, используемых для буферных растворов или для стабилизации отдельных вакцин.50


Могут ли вакцины «ослабить» иммунную систему?


Увеличивают ли вакцины риск развития других инфекций?


Вакцины могут вызывать временное подавление кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа или изменять результаты определенных тестов для определения функции лимфоцитов in vitro. [51-57] Однако кратковременная иммуносупрессия, вызываемая некоторыми вакцинами, не приводит к повышению риска заражения другими возбудителями в ближайшее время после вакцинации. У вакцинированных детей риск последующего развития инфекций, вызванных другими патогенными микроорганизмами, не выше, чем у непривитых детей. [58- 60] Напротив, в Германии исследование, включавшее 496 вакцинированных и невакцинированных детей, показало, что у детей, получивших вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, Hib, и полиомиелита в течение первых 3 месяцев жизни, инфекции, связанные с вакцинными штаммами и другими возбудителями, развивались реже, чем у непривитых детей. [61]    

С другой стороны, бактериальные и вирусные инфекции часто оказываются у детей и взрослых предрасполагающим фактором для тяжелых инвазивных инфекций, вызванных другими возбудителями. Например, у пациентов с пневмококковой пневмонией в анамнезе чаще был зарегистрирован грипп, чем у сопоставимых лиц в группе контроля. [62] Аналогичным образом, ветряная оспа увеличивает восприимчивость к инфекциям, вызванным бета-гемолитическими стрептококками группы А, включая некротизирующий фасциит, синдром токсического шока и бактериемию. [63]   


Резюме


Проведенные до настоящего времени исследования не подтверждают гипотезу о том, что большое количество вакцин способно «перегрузить», ослабить или «истощить» иммунную систему. Напротив, младенцы обладают колоссальной способностью отвечать на большое количество вакцин, как и на многие другие провоцирующие стимулы в окружающей среде. Обеспечивая защиту от ряда бактериальных и вирусных возбудителей, вакцины предотвращают «ослабление» иммунной системы и последующие вторичные бактериальные инфекции, которые иногда возникают после естественного инфекционного заболевания.

Автор: Обзор работы Paul A. Offit, MD*; Jessica Quarles^; Michael A. Gerber, MD§; Charles J. Hackett, PhD||; Edgar K. Marcuse, MDI; Tobias R. Kollman, MD#; Bruce G. Gellin, MD**; и Sarah Landryt

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 03.02.2020 ПРОСМОТРЕЛИ: 7604
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок