Реклама
Реклама
Реклама

Новая стратегия снижения частоты кровотечений при ЧКВ у пациентов с фибрилляцией предсердий

На проходившей в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) были представлены результаты исследования, которое, возможно, приведет к значительному совершенствованию антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием.  В комплексном открытом исследовании PIONEER AF-PCI сравнивались стандартный режим антикоагуляции с использованием антагониста витамина К и двойной антиагрегантной терапии (ДААТ), представлявшей собой комбинацию ингибитора рецепторов P2Y12 и аспирина, назначавшихся на 1, 6 или 12 месяцев, и две экспериментальных схемы на основе ривароксабана (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen). Один из этих двух экспериментальных режимов предполагал назначение низкой дозы ривароксабана в сочетании с ингибитором P2Y12 на срок 12 месяцев, второй представлял собой комбинацию очень низкой дозы ривароксабна и ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев. Оба экспериментальных подхода ассоциировались с более низкой частотой кровотечений по сравнению со стандартной терапией, при этом во всех трех группах были сопоставимые показатели эффективности, хотя авторы работы делают оговорку о том, что доверительные интервалы для конечных точек эффективности были широкими, что снижает уверенность в этой части результатов. Тем не менее, эффективность предложенных схем все же была приемлемой, так что результаты PIONEER AF-PCI, несомненно, следует считать хорошей новостью для пациентов. Улучшение безопасности также важно с экономических позиций, поскольку приводит к снижению частоты повторных госпитализаций. По данным PIONEER AF-PCI, расчетное число пациентов, которых надо лечить с использованием одной из двух новых схем для предотвращения одного эпизода кровотечения, составляет 11-12 человек, а для предотвращения одной повторной госпитализации – 10-15 человек. Одновременно с презентацией на AHA 2016г. результаты исследования были опубликованы онлайн в журнале New England Journal of Medicine, кроме того, отдельная публикация по повторным госпитализациям также синхронно появилась онлайн в журнале Circulation.

По статистике, примерно четверти пациентам с ФП приходится в какой-то момент своей жизни проходить ЧКВ, что сопровождается определенными сложностями с точки зрения антитромботической терапии. Как известно, ФП требует антикоагулянтов, а стентирование требует ДААТ, и на данный момент основной стратегией является суммирование одного с другим.  Результатом является тройная терапия, которая приводит к росту числа кровотечений. Эффективность и безопасность новых оральных антикоагулянтов в этой ситуации пока еще недостаточно изучена, и исследование PIONEER AF-PCI представляет собой важный шаг в этом направлении. Его проведение было спонсировано компаниями Janssen Scientific Affairs и Bayer Pharmaceuticals.

В исследование были включены 2124 пациента с пароксизмальной, персистирующей или постоянной неклапанной ФП, которым было выполнено ЧКВ со стентированием. Рандомизация проходила через 72 часа после удаления интродьюсера при уровне международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 и ниже. Перед рандомизацией лечащие врачи определяли предполагаемую длительность лечения (1, 6 или 12 месяцев), а также решали, какой ингибитор P2Y12 они собираются использовать.

Первая стратегия, которая ранее была изучена в исследовании WOEST, включала в себя назначение низкой дозы ривароксабана (15 мг один раз в сутки) и одного из ингибиторов P2Y12 на выбор лечащего врача. Возможные варианты включали препараты клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки, тикагрелор (Брилинта, производитель AstraZeneca) 90 мг два раза в сутки или прасугрел (Эффиент, производитель Lilly/Daiichi-Sankyo) 10 мг два раза в сутки. Эта терапия назначалась на срок 12 месяцев (группа 1).

Вторая стратегия ранее изучалась в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51. Она предполагала использование очень низкой дозы ривароксабана (2,5 мг два раза в сутки) в сочетании с ДААТ, то есть, низкой дозой аспирина и теми же дозами клопидогрела, тикагрелора или прасугрела, как и в первой схеме. Аналогичным образом, лечащий врач выбирал конкретный ингибитор P2Y12 и предполагаемую длительность лечения – 1, 6 или 12 месяцев (группа 2). 

Эти две схемы сравнивались с комбинацией терапии варфарином с поддержанием целевого МНО 2,0-3,0 и ДААТ, включающей малые дозы аспирина и один из вышеперечисленных ингибиторов P2Y12, на срок 1, 6 или 12 месяцев (группа 3).

Первичной конечной точкой безопасности были клинически значимые кровотечения, определявшиеся как комбинация больших или малых кровотечений в соответствии с критериями TIMI или кровотечений с необходимостью медицинской помощи. Вторичной конечной точкой была комбинация кардиоваскулярной смертности, инфаркта миокарда и инсульта (ишемического, геморрагического или неопределенного генеза). В ходе исследования контакт не был утрачен ни с одним из пациентов, так что исследователи могли в 100% случаев подтвердить витальный статус участников. В большинстве случаев лечащие врачи выбирали планируемую продолжительность лечения 12 месяцев, кроме того, у подавляющего большинства пациентов в качестве ингибитора P2Y12 был выбран клопидогрел (95%).

Было показано, что обе схемы на основе ривароксабана достоверно снижают частоту кровотечений по сравнению с варфарином в сочетании с ДААТ.


PIONEER AF-PCI: Первичная конечная точка



Конечная точка

Группа 1 (%)

ОР для группы 1 по сравнению с группой 3

P

Группа 2 (%)

ОР для группы 2 по сравнению с группой 3

P

Группа 3 (%)

Клинически значимые кровотечения

16,8

0,59 (0,47–0,76)

<0,001

18,0

0,63 (0,50–0,80)

<0,001

26,7



Относительное снижение частоты кровотечений было единообразным для всех критериев TIMI, а также других шкал для оценки кровотечений, в том ISTH, GUSTO и относительно новой шкалы BARC.  Никакой неоднородности в отношении частоты кровотечений между различными подгруппами пациентов также не было.

Частота наступления клинических конечных точек эффективности в группах была сходной, однако в ходе исследования произошло так мало таких событий, что его статистическая мощность оказалась явно недостаточной для каких-либо выводов в области эффективности. Частота смертей от сердечно-сосудистых причин, инфарктов миокарда или инсультов составила 6,5% в группе 1, 5,6% в группе 2 и 6,0% в группе 3 (P=недостоверно во всех случаях).

Также в обеих группах ривароксабана была ниже частота комбинированной конечной точки, состоявшей из общей смертности или госпитализации по поводу любых нежелательных явлений, при этом различие между группами была в основном обусловлено разной частотой госпитализаций (этот анализ был опубликован отдельно в журнале Circulation).


PIONEER AF-PCI: Общая смертность или общая частота госпитализаций в связи с нежелательными явлениями


Конечная точка

Группа 1 (%)

Группа 2 (%)

Группа 3 (%)

Общая смертность и общая частота госпитализаций в связи с нежелательными явлениями

34,9

31,9

41,9



Учитывая важность проблемы поиска оптимальных схем антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у пациентов с ФП в случае проведения ЧКВ, а также сложность проведения исследований в этой области, исследование PIONEER AF-PCI представляет собой очень значимый шаг вперед. Тем не менее, при интерпретации его результатов необходимо держать в голове следующие факты: во-первых, в исследовании использовались сниженные дозы ривароксабана, которые ранее не были формально изучены и разрешены к применению в контексте ФП, во-вторых, несмотря на то, что ривароксабан применялся в более низкой, чем обычно дозе, целевой диапазон МНО в группе варфарина оставался стандартным. С этой точки зрения полученный результат неудивителен: понятно, что более низкие дозы антикоагулянтов сопряжены с более низким риском кровотечений.  Тем не менее, в результате остается нерешенным вопрос о безопасности таких менее интенсивных схем антикоагуляции с точки зрения профилактики инсульта, который также является важной проблемой для этих пациентов. По сути дела, не меньшая эффективность двух предлагаемых схем на основе ривароксабана по сравнению со стандартным лечением (варфарин + ДААТ) в отношении предотвращения инсульта не просто не была доказана, этот вопрос и не изучался в этом исследовании. Теоретически доверительные интервалы для частоты инсульта допускают возможность трехкратного увеличения риска этого осложнения по сравнению с группой варфарина. С этой точки зрения пока не очень понятно, насколько результаты PIONEER AF-PCI изменят сложившуюся практику в этой области. Потенциально здесь могут иметь большое значение данные по повторным госпитализациям, однако, поскольку они были получены при апостериорном анализе, их следует рассматривать скорее как основу для формирования новой гипотезы.

С другой стороны, следует помнить и о том, что хотя исследование PIONEER AF-PCI обладало недостаточной статистической мощностью, и среди его участников было относительно мало пациентов с очень высоким риском инсульта, нынешний «золотой стандарт» лечения пациентов с ФП после ЧКВ (варфарин, клопидогрел и аспирин) также никогда не проходил формальной проверки на эффективность. Авторы редакционной колонки, сопровождающей публикацию результатов по повторным госпитализациям в журнале Circulation, считают, что мы имеем дело с тем редким случаем, когда вторичный апостериорный анализ дает более важную информацию, чем первичный и запланированный исходно, поскольку имеет большую статистическую мощность и исследует более значимую с клинической точки зрения конечную точку. 

В настоящее время продолжается несколько исследований с новыми антикоагулянтами в контексте ЧКВ или острых коронарных синдромов у пациентов с ФП – это REDUAL PCI с дабигатраном (Прадакса, производитель Boehringer Ingelheim), AUGUSTUS с апиксабаном (Эликвис, производитель Bristol-Myers Squibb/Pfizer) и ENTRUST-AF-PCI с эдоксабаном (Савайса/Ликсиана, производитель Daiichi Sankyo). Как и обсуждаемое исследование PIONEER AF-PCI, ни одно из них также не обладает достаточной статистической мощностью для анализа клинических конечных точек эффективности. Возможно, если между этими работами не будет значимой гетерогенности, объединенный анализ их результатов даст более точную информацию о составе оптимального антитромботического коктейля, однако имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют усомниться в целесообразности антитромботической терапии с использованием полных доз и антикоагулянтов, и антиагрегантов у этих пациентов в условиях повседневной практики.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 06.04.2017 ПРОСМОТРЕЛИ: 1469
Реклама
Реклама
Реклама