Долгосрочные результаты интенсивного контроля гликемии
На проходившем в Ванкувере ежегодном конгрессе Международной диабетической федерации (IDF) были представлены результаты долгосрочного наблюдения за участниками исследования «Мероприятия по контролю кардиоваскулярного риска при диабете» (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD), а именно, той его ветви, в которой сравнивались интенсивный и стандартный контроль гликемии. Оказалось, что, несмотря на то, что у тех участников, которые ранее были рандомизированы в группу интенсивного контроля гликемии, сохранялся повышенный уровень сердечно-сосудистой смертности по сравнению с группой обычного контроля, с течением времени этот риск уменьшился, и полностью исчезла разница между уровнями общей смертности.
Кроме того, долгосрочное продолжение исследования ACCORD, получившее название ACCORDION, также показало сохранение преимущества интенсивного контроля гликемии в течение в среднем 3,7 лет с точки зрения риска ретинопатии и отсутствие влияния интенсивного вмешательства на структуру и функцию головного мозга.
В исходном исследовании ACCORD участвовали 77 клинических центров, включивших в общей сложности 10 251 пациентов с диабетом 2 типа и прочими сердечно-сосудистыми факторами риска, которые были рандомизированы в группы интенсивного контроля гликемии (с целевым уровнем HbA1c менее 6,5%) и стандартного лечения (целевой уровень гликированного гемоглобина в диапазоне 7% - 7,9%). В 2008 году эта ветвь исследования была преждевременно остановлена после того, как прошло только 3,7 лет наблюдения из планировавшихся исходно 5,6 лет. Причиной этого послужил неожиданный рост показателей сердечно-сосудистой (на 22%) и общей смертности в группе интенсивного лечения. Другие ветви исследования (изучавшие интенсивное или стандартное снижение артериального давления и аналогичные подходы к гиполипидемической терапии) продолжались в течение всего запланированного периода.
Несмотря на то, что за прошедшие годы были предприняты многочисленные попытки анализа наблюдавшегося избытка смертности, пока так и не удалось однозначно идентифицировать биологический механизм, который лежал в основе этого наблюдения.
В исследовании ACCORDION пациенты уже имели одинаковые целевые уровни контроля гликемии. Их лечением занимались лечащие врачи и дополнительно по октябрь 2014г. их семь раз оценивалось специалистами из исследовательского центра, что в общей сложности дало медиану длительности наблюдения 8,8 лет. В этом продолжении участвовало 90% исходной популяции исследования ACCORD, в том числе 98% из тех 8777 пациентов, у которых не было случаев первичной конечной точки.
Как уже говорилось выше, новые данные исследования ACCORDION показали, что повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у тех, кто ранее получал интенсивное лечение, все еще было статистически достоверным (в абсолютных цифрах это соответствовало повышению на 0,13% в год или 1,3% за 10 лет), но магнитуда этого явления значительно уменьшилась. Кроме того, через 9 лет уже не отмечалось влияния на общую смертность, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, а также комбинированную конечную точку, в которую входили сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Поскольку причина увеличения смертности в оригинальном исследовании так и осталась неизвестной, это очень обнадеживающие данные, ведь мы теперь хотя бы знаем, что это негативные последствия интенсивного вмешательства не сохраняются в долгосрочной перспективе. Как бы то ни было, со времени прекращения оригинального исследования ACCORD, произошла смена парадигмы, и выбор целевого уровня гликированного гемоглобина стал индивидуальным: теперь достижение HbA1c в диапазоне 6,5 -7,0 считается оправданным у относительно молодых и здоровых пациентов, которые могут его достичь без риска гипогликемий.
Также на конгрессе IDF были представлены результаты исследования ACCORDION в отношении ретинопатии. В исходном исследовании ACCORD Eye Study интенсивный контроль гликемии и интенсивный контроль дислипидемии (с использованием фенофибрата и симвастатина) замедляли прогрессирование ретинопатии (оценивавшейся по шкале ETDRS, с помощью съемки фундус-камерой, а также по потребности в операциях фотокоагуляции или витрэктомии). Напротив, интенсивное снижение артериального давления не обладало таким действием. Отношения шансов для отдельных вмешательств в исследовании ACCORD составляли 0,67 для контроля гликемии, 0,60 для гиполипидемической терапии и 1,23 для контроля артериального давления. Если анализ ограничивали только оценкой состояния глазного дна по фотографиям, результаты были практически аналогичными – отношения шансов составляли для этих вмешательств, соответственно, 0,61 (P = 0,001), 0,54 (P = 0,002) и 0,97 (P = 0,88).
В исследовании ACCORDION использовались исключительно фотографические данные, при этом состояние пациента оценивалось исходно и через 8 лет. Данные отдаленного наблюдения были доступны для 1268 из 2175 пациентов, которые исходно были включены в исследование ACCORD Eye Study. Через 8 лет эффективность интенсивного контроля гликемии в исходном исследовании оставалась высоко достоверной, при этом отношение шансов по сравнению с группой стандартного лечения составило 0,42 (P < 0,0001). В ветви сравнения стандартного или интенсивного контроля уровня липидов между двумя группами также оставалось различие, но оно уже не было статистически достоверным (отношение шансов, 1,13;P = 0,60). При этом в течение исследования ACCORDION было продолжено лечение статином, но не фенофибратом. Как и ранее, никакого эффекта от более интенсивного снижения артериального давления не наблюдалось (P = 0,59).
Таким образом, интенсивный контроль гликемии продемонстрировал наличие эффекта своего рода «метаболической памяти», что также ранее было показано для пациентов с 1 типом диабета. Кроме того, в будущем планируются дополнительные исследования по изучению защитного действия фенофибрата.
Еще одним субисследованием в рамках исследования ACCORD было исследование «Память при диабете» «Memory in Diabetes, MIND); для него в рамках ACCORDION также были получены результаты долгосрочного наблюдения. Как известно, наличие сахарного диабета ассоциируется с повышенным риском развития деменции любых типов, при этом относительных риск для любой деменции составляет порядка 1,5, а для сосудистой деменции – 2,4. В рамках исследования ACCORD MIND была сделана попытка повлиять на эти риски. В исходное исследование ACCORD MIND входила субпопуляция из 2977 участников ACCORD, включенных в 50 клинических центрах, из которых 614 пациентам было проведено МРТ. Ни одно из исследованных вмешательств (интенсивный контроль гликемии, уровня артериального давления или липидов по сравнению с обычным лечением) не оказало никакого влияния на степень снижения когнитивной функции или общий объем головного мозга по данным МРТ.
В рамках исследования ACCORDION MIND было проведено повторное обследование 1328 оставшихся в живых участников исследования ACCORD, которое состоялось в среднем через 47 месяцев после прекращения интенсивного контроля гликемии и примерно через 31 месяц после завершения ветвей по изучению интенсивного снижения артериального давления и липидов. Как и в исходном исследовании, между различными группами не было выявлено различий с точки зрения степени когнитивных нарушений или объема мозга.
Среди причин отсутствия эффекта в этом субисследовании обсуждались такие факторы, как слишком длительный исходный стаж диабета у участников исследования ACCORD (примерно 10 лет), а также слишком молодой возраст участников, которым в начале исследования ACCORD было в среднем по 62,5 года, в то время как в типичных случаях деменция начинается после 70 лет.
.
